《International Journal of Nanomedicine》：Nanoparticles Targeting the Tumor Microenvironment for the Treatment of Osteosarcoma: Recent Progress and Perspectives
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本综述系统性阐述纳米靶向策略在骨肉瘤（OS）治疗中的最新进展，聚焦于肿瘤微环境（TME）的复杂构成（包括成骨细胞、间充质干细胞、血管及免疫细胞等），并深入探讨了为靶向OS TME而设计的各类纳米递药系统（如靶向整合素、CD44、VEGFR的纳米载体及调节TAM、DC等免疫细胞的纳米制剂），强调其在提升药物递送效率、降低脱靶效应及改善患者预后方面的巨大潜力，为该领域的技术革新提供重要见解。
骨肉瘤（Osteosarcoma， OS）作为最常见的原发性恶性骨肿瘤，其治疗面临巨大挑战。尽管采用了手术联合化疗（如阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤）的标准方案，但患者预后尤其在转移或复发情况下改善有限。近年来，针对肿瘤微环境（Tumor Microenvironment， TME）的纳米靶向治疗策略成为研究热点，为突破传统疗法的瓶颈带来了新希望。
骨肉瘤的肿瘤微环境
OS TME是一个高度特化的复杂生态位，由细胞和非细胞成分构成。细胞成分包括骨细胞（成骨细胞、破骨细胞、骨细胞）、间质细胞（间充质干细胞、成纤维细胞）、血管细胞（内皮细胞、周细胞）以及免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞）。非细胞成分主要包括细胞外基质（Extracellular Matrix， ECM）和无机矿物质。这些组分在OS细胞存在下失衡，形成促进肿瘤生长、侵袭和转移的免疫抑制及缺氧环境。
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骨细胞：破骨细胞在OS的骨破坏中扮演关键角色，与OS细胞形成“恶性循环”。成骨细胞可能作为OS的祖细胞，而骨细胞作为骨骼的“协调者”，其具体作用机制尚不完全清楚。
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间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells， MSCs）：MSCs是OS TME的重要组分，通过复杂的串扰机制促进OS生长、复发、转移和耐药。MSCs分泌的IL-6可激活STAT3信号通路，促进多药耐药基因MDR-1和MRP的表达。
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血管微环境：OS形成密集的微血管网络以确保营养和氧气供应。缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）是关键的转录调节因子，促进VEGF、PDGF等促血管生成基因的表达。VEGF的高表达与OS分期和转移正相关。
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免疫细胞：OS组织浸润大量免疫细胞，形成以髓系细胞为主的免疫抑制微环境。
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肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages， TAMs）：是OS TME中最丰富的免疫细胞之一，具有M1（抗肿瘤）和M2（促肿瘤）表型可塑性。M2-TAMs通过分泌VEGF、MMP-9等因子促进血管生成和转移，并通过表达PD-L1、CTLA-4及分泌IL-10、TGF-β等抑制T细胞活性。
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淋巴细胞：包括T细胞、B细胞和NK细胞。细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes， CTLs， CD8+）可直接杀伤肿瘤细胞，但其功能常被PD-1/PD-L1等免疫检查点通路抑制。自然杀伤细胞（Natural Killer cells， NK cells）对MHC表达下调的肿瘤细胞敏感。
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树突状细胞（Dendritic Cells， DCs）：是高效的抗原呈递细胞，在启动T细胞介导的抗肿瘤免疫中起核心作用。
纳米粒子在骨肉瘤治疗中的应用
为克服传统化疗药物在OS TME中递送效率低、多药耐药和脱靶效应等问题，基于纳米技术的靶向疗法应运而生。纳米颗粒（Nanoparticles， NPs）可模拟生物制剂，具有高生物相容性和低免疫原性，经配体修饰后能特异性结合OS细胞或TME组分的生物标志物。
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靶向骨组织：利用骨组织高羟基磷灰石含量的特性，设计了一系列骨靶向纳米载体。
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双膦酸盐（Bisphosphonates， BPs）：如阿仑膦酸钠（Alendronate， ALN）、唑来膦酸（Zoledronic acid， ZOL），其P-C-P骨架可螯合羟基磷灰石中的钙离子。已开发出BP修饰的脂质纳米颗粒、聚合物胶束等，用于靶向递送mRNA、阿霉素等药物。
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寡肽：富含天冬氨酸的寡肽序列（如天冬氨酸八肽）可通过离子相互作用靶向羟基磷灰石，显著增加纳米颗粒在骨组织的积累。
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其他骨靶向材料：四环素分子和植酸（Phytic Acid， PA）也对羟基磷灰石有高亲和力，可用于构建骨靶向纳米颗粒。
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靶向免疫细胞：通过纳米技术调节OS免疫微环境是新兴的治疗策略。
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调节巨噬细胞：旨在将促肿瘤的M2型TAMs复极化为抗肿瘤的M1型。例如，米法莫肽通过激活TLR4增强巨噬细胞抗肿瘤免疫反应；掺杂铜锌离子的生物活性玻璃纳米颗粒可调节M1/M2巨噬细胞极化；金纳米颗粒工程化的巨噬细胞能有效驱动M1极化并增强肿瘤凋亡。
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调节T淋巴细胞：纳米材料可促进T细胞活化、增殖和浸润。例如，载有Rh2的MnO2纳米颗粒可触发免疫原性细胞死亡，促进T细胞浸润。基于嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cells， CAR-T）的疗法，结合携带免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）的纳米凝胶，可增强抗肿瘤效果。
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调节树突状细胞：旨在增强DC的抗原呈递能力和成熟度。例如，碳化钛基纳米平台在近红外激光照射下，释放的Mn2+和线粒体DNA协同激活STING通路，刺激DC成熟。基于卵白蛋白、Mn2+和DAP的纳米疫苗能有效促进DC成熟和抗原交叉呈递。
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靶向骨肉瘤细胞：利用OS细胞表面过表达的特定生物标志物，设计配体修饰的纳米颗粒进行精准打击。
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靶向整合素：精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp， RGD）肽能特异性结合OS细胞表面高表达的αvβ3和αvβ5整合素。RGD修饰的阿霉素聚合物胶束、载药外泌体以及多功能纳米复合材料（如AHTPR）均显示出增强的肿瘤靶向性和治疗效果。
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靶向VEGFR：血管内皮生长因子受体在OS细胞表面高表达。VEGF修饰的仿生纳米药物系统可特异性结合VEGFR，抑制OS细胞增殖并减少骨溶解。
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靶向CD44：CD44在OS细胞表面高表达，可与透明质酸（Hyaluronic Acid， HA）结合。HA修饰的纳米凝胶或纳米颗粒能实现CD44靶向的药物递送。
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肽基靶向：针对EphA2受体、细胞表面波形蛋白等OS生物标志物的特异性肽（如YSA肽、STP肽、PT肽）被用于修饰纳米颗粒，显著提高了对OS细胞的靶向效率和治疗效果。
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靶向血管微环境：旨在破坏OS的血管生成过程。
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策略包括使用VEGF抗体偶联的纳米颗粒、抑制基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases， MMPs）的两亲性纳米颗粒系统，以及共递送阿苯达唑和阿霉素的纳米颗粒来下调HIF-1α及其下游蛋白VEGF的表达，从而抑制血管生成。
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靶向癌症干细胞：癌症干细胞（Cancer Stem Cells， CSCs）与肿瘤复发、转移和耐药密切相关。
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全反式维甲酸（All-trans retinoic acid， ATRA）可抑制OS干细胞特性。通过四面体框架核酸递送ATRA能更有效地清除OS干细胞。靶向CSCs表面标志物（如CD133、CD271）的适配体或抗体修饰的纳米颗粒（如载有ATRA或沙利霉素的PLGA纳米颗粒、CD271修饰的空心金纳米颗粒），能特异性递送药物或通过光热消融清除CSCs。
综上所述，靶向骨肉瘤肿瘤微环境的纳米药物展现出巨大的治疗潜力。它们通过精准靶向TME中的特定组分（如骨组织、免疫细胞、肿瘤细胞、血管、干细胞），不仅提高了传统化疗药物的疗效并降低了副作用，还开启了免疫调节、抗血管生成和根除癌症干细胞等新型治疗模式。尽管大部分研究仍处于临床前阶段，但这些策略为改善骨肉瘤患者，尤其是难治性患者的预后带来了曙光，代表了未来骨肉瘤治疗的重要发展方向。
