《International Journal of Nanomedicine》：Engineering Kidney-Targeted Drug Delivery Systems: Principles, Materials, and Emerging Strategies
范围与方法学
本综述采用叙述性综述的方法，系统检索了PubMed、Web of Science和Embase数据库，涵盖截至2026年1月过去十年的文献。关键搜索词包括“肾脏靶向药物递送”、“肾脏纳米粒”、“肾脏靶向肽”和“刺激响应性肾脏递送”等。文献筛选侧重于概念相关性和代表性，旨在提供一个机制性理解和肾靶向药物递送系统的理性设计原则。
肾脏靶向的生物学基础
肾脏接收超过20%的心输出量，这保证了大多数系统给药的药物会暴露于肾血管系统。然而，丰富的血供本身并不能确保疗效，肾脏独特的解剖学和生物学特征从根本上决定了药物能否进入特定的肾脏区域。
肾脏的基本功能单位是肾单位，由肾小球和相连的肾小管系统构成。肾小球滤过屏障（GFB）是一个高度特化的动态生物界面，而非简单的尺寸筛。它由三层组成：有窗孔的肾小球内皮细胞、肾小球基底膜（GBM）和由裂孔隔膜桥接的足细胞。内皮窗孔（约70-100 nm）有利于水分和小分子溶质通过，而GBM和裂孔隔膜则提供电荷和结构依赖性的选择性。除了分子尺寸和电荷，越来越多的证据表明，诸如分子结构和颗粒几何形状等结构特征也会影响与GFB的相互作用。分支状或非球形纳米载体可能表现出与传统球形颗粒不同的流体动力学行为和滤过特性。
药物进入肾组织并不完全依赖于肾小球滤过。除了管腔途径，系统循环中的治疗剂也可以通过出球小动脉衍生的管周毛细血管网络进入肾组织。通过此途径，较大的分子、纳米颗粒和生物制剂可以直接与肾小管上皮细胞的基底外侧膜或肾间质相互作用，从而绕过滤过屏障。因此，肾脏靶向是由多个平行的转运途径共同调控的，而不仅仅是单一的滤过依赖机制。
幸运的是，正常或病变肾脏中富集的特定分子表达，提供了多个具有肾脏靶向潜力的靶点。这些靶点主要可分为三大类：第一，靶向足细胞高表达的蛋白质，如FcRn、VCAM-1和αvβ3整合素；第二，靶向内皮细胞（ECs）上的E-选择素和P-选择素；第三，靶向近端肾小管上皮细胞（PTECs）上的megalin和cubilin受体。通过修饰递送系统来靶向这些分子，可以增强与肾脏细胞的亲和力并增加药物的摄取。
在病理条件下，肾脏的正常结构和功能受损，导致三种典型变化：肾微血管网络的改变导致肾血流量减少、滤过屏障损伤导致大分子过度滤过、以及肾酶活性改变导致小分子转运失调。这些变化为靶向肾脏疾病带来了挑战和机遇。例如，在急性肾损伤（AKI）中，肾血流量（RBF）可减少50–60%，微血管通透性增加。虽然血流减少会降低药物在肾脏的生物利用度，但肾小球滤过屏障（GFB）通透性增加也使得较大的纳米颗粒能够通过，促进其在肾脏的积聚。此外，肾脏疾病通常与关键蛋白的表达和活性变化有关。例如，高活性氧（ROS）环境为设计ROS响应性肾脏靶向颗粒提供了机会，而靶向炎症细胞则允许将药物更精确地递送到受损的肾细胞。
肾脏靶向药物递送系统的机制与策略
被动靶向依赖于药物载体的理化性质，特别是尺寸、形状和表面电荷，这些因素显著影响其在肾脏的分布途径。对于肾脏特异性靶向，颗粒必须足够大以避免在肾小管中分布时被迅速清除（> 2 nm），但又足够小以减少非特异性被肝、脾或肺摄取（< 100–1000 nm）。通常，直径小于6 nm的纳米颗粒和流体动力学直径（HD）小于6 nm的蛋白质可以成功通过肾小球滤过屏障，并通过肾脏排泄被清除。值得注意的是，超小纳米颗粒的肾脏靶向行为对与疾病相关的肾脏清除途径改变高度敏感。例如，在AKI模型中，管状清除受损和梗阻性损伤会导致相同的纳米颗粒在肾脏的滞留增强。这种现象体现了尺寸门控但疾病触发的被动靶向机制。
对于超小纳米颗粒（<5.5 nm），表面电荷成为其肾脏命运的主要决定因素。带负电荷的量子点优先积聚在系膜细胞中，而带正电荷的量子点则迅速随尿液排出。对于较大的纳米颗粒，其在肾脏的积聚通常由肾小管的主动摄取介导。由于密集覆盖近端肾小管上皮细胞（PTECs）管腔表面的微绒毛带负电荷，带正电荷的纳米颗粒相较于中性或带负电荷的对应物，在近端肾小管表现出更强的滞留和摄取能力。
除了尺寸和电荷，颗粒的几何形状最近也成为调节肾脏被动靶向行为的另一个因素。具有不同形状的纳米结构，例如树枝状大分子或DNA折纸结构，与肾小球血流动力学和滤过屏障的相互作用方式不同。这些发现表明，颗粒形状可能通过调节流体动力学行为、变形和屏障相互作用来影响肾脏转运，尽管其潜在机制尚不完全清楚。
然而，被动靶向往往无法满足许多情况下肾脏靶向的需求，因为非特异性的药物分布会增加全身副作用的风险。因此，将靶向配体装载到递送系统中是进一步提高肾脏靶向性的最佳策略之一。无论是与治疗剂直接偶联还是整合到纳米颗粒载体中，这些策略都证明了其能增强肾脏积聚。
除了经典的配体-受体介导的内吞作用（主要在肾小管上皮细胞），新兴证据表明，通过促进肾小球内皮细胞的胞吞转运也能实现肾脏主动靶向。最近的研究表明，短氨基酸重复肽、单氨基酸修饰或前药样表面展示可以通过主动的跨细胞途径而非被动的尺寸依赖性滤过来促进载体跨肾小球内皮转运。
外泌体和小细胞外囊泡（sEV）为基础的递送系统已成为一类独特的肾脏靶向纳米疗法，其结合了被动和主动靶向特征。源自间充质干细胞或免疫细胞的工程化外泌体具有内在的肾脏趋向性，并可进一步功能化以增强肾脏特异性。这些囊泡能够穿越肾脏内皮屏障，避免快速清除，并将生物活性载荷递送至肾小球或肾小管细胞。
值得注意的是，尽管主动靶向策略提高了特异性，但仍存在一些固有的局限性。首先，配体或肽修饰可能增加免疫原性并加速系统清除。其次，许多主动靶向途径依赖于内吞作用，这可能导致封装的生物制剂（如蛋白质或核酸）在溶酶体中降解，从而损害治疗效果。这些挑战凸显了整合基于胞吞转运的运输、酶响应激活和囊泡介导的递送以优化肾脏靶向结果的必要性。重要的是，主动靶向很少能超越肾脏被动靶向所施加的基本限制，在大多数情况下，它只能适度地增强在载体尺寸、电荷和循环行为所确定的理化边界内的肾脏积聚。因此，不应将被动和主动靶向视为独立的策略，而应视为必须共同优化的相互依存的设计层面。
被动和主动靶向策略在肾脏靶向药物递送系统中是机制上相互依存的。被动靶向，受颗粒大小、形状、表面电荷和循环行为控制，决定了药物载体的初始肾脏暴露水平，而主动靶向主要是在被动生物分布所施加的约束下，精炼细胞或亚器官的定位。
在这种情况下，具有固有肾脏积聚特性的药物载体可以提供有利的生物分布背景，在此基础上，配体介导的靶向进一步增强特异性。例如，已知具有优先肾脏摄取特性的弹性蛋白样多肽（ELP）经常与肾脏靶向肽（KTPs）结合使用。而PEG-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PEG-PLGA）囊泡则由于空间稳定化作用而具有较长的循环时间和减少的非特异性摄取。然而，PEG化也可能降低细胞内存效率。表面修饰通过增强肾脏细胞摄取来弥补这一局限，这说明了主动靶向可以局部放大由PEG化赋予的被动肾脏暴露，而不是替代它。
值得注意的是，细胞外囊泡（EVs）和外泌体代表了一种新兴的肾脏递送范式，其中被动和主动靶向机制是内在整合的。天然和工程化的外泌体具有有利的生物分布特性，包括纳米级尺寸和延长的循环时间，而其膜蛋白和工程化的表面配体则能实现细胞特异性摄取和内皮相互作用。基于外泌体的递送系统在多种肾脏疾病模型中已显示出强大的肾脏积聚和治疗效果，包括缺血-再灌注损伤、慢性肾脏病、肾纤维化和贫血。
综上所述，这些发现强调，被动和主动靶向策略并非独立或可互换的，而是代表了由肾脏生理和转运机制塑造的一个连续的靶向谱。
肾脏靶向递送系统的工程构建模块
有效肾脏靶向纳米药物的合理设计需要理解其核心组件。本节将递送系统解构为几个基本支柱：载体平台、赋予靶向性、响应性和特殊特性的功能基团以及治疗载荷。最终的疗效源于这些部分的智能整合。
载体平台
载体的材料决定了基本的药代动力学、生物相容性、载药能力以及与生物屏障的相互作用。聚合物纳米颗粒，特别是基于可生物降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的纳米颗粒，因其优异的生物相容性、可控的药物释放曲线和易于表面功能化而被广泛研究。例如，负载奥替普拉的PLGA纳米颗粒在缺血-再灌注（IR）损伤的肾脏中表现出特异性和长达10天的延长滞留。表面修饰聚乙二醇（PEG）是增强亲水性、延长循环时间和减少肝脏和脾脏清除的关键策略。同样，用各种靶向肽修饰，包括肾脏靶向肽（KTPs），可以显著提高肾脏靶向效率。
阳离子聚合物利用与带负电荷的肾小球结构的静电相互作用来增强肾脏滞留。壳聚糖是一种从甲壳素中提取的天然多糖，由于其生物可降解性、生物相容性和固有的正电荷，被广泛用于肾脏靶向。这种阳离子特性有助于其在肾脏中的积聚。然而，需要注意的是，壳聚糖及其类似聚合物的强阳离子电荷也可能导致剂量依赖性细胞毒性和与血浆成分的非特异性相互作用，这凸显了精心设计和电荷调控的必要性。其他阳离子系统包括用L-丝氨酸修饰的聚-L-赖氨酸（PLL），其实现了显著的肾脏特异性积聚，可用于潜在的放射性核素治疗；以及聚乙烯亚胺（PEI）衍生物。
胶束由两亲性分子（如泊洛沙姆）形成，在增溶疏水性药物方面表现出色。其小尺寸有利于肾脏分布。肾脏靶向效率在使用壳聚糖基、多糖基或肽-两亲物胶束的研究中得到证实，而用叶酸或特定肽等配体进行表面修饰可以显著改善靶向性。除了静脉给药，胶束系统已成功设计用于替代给药途径。例如，包裹在壳聚糖颗粒内的肾脏靶向胶束口服制剂，可以经受胃肠道环境，随后在肾脏积聚，这证明了非侵入性全身递送的可行性。同样，透皮载药胶束贴剂为持续肾脏药物递送提供了潜在途径。
创新的聚合物构建体包括靶向CXCR4的plerixafor基聚阳离子聚合物（PPs）、其肾脏积聚受聚合物分子量影响的聚乙烯吡咯烷酮-姜黄素纳米颗粒（PCurNPs）、用于糖尿病肾病中γ-谷氨酰转肽酶（GGT）介导的肾脏靶向的聚γ-谷氨酸（PGA）包被的聚己内酯-聚乙烯亚胺（PCL-PEI）纳米颗粒、通过静电相互作用形成的用于肽递送的聚合物纳米复合物（NPX）、以及已证明具有被动但显著的肾脏靶向和延长滞留的聚乙二醇-聚酪氨酸纳米复合物。负载药物、聚乙二醇化并与肾小管靶向肽偶联的中空聚多巴胺纳米壳代表了另一个显示增强肾脏积聚的创新平台。
脂质纳米载体因其生物相容性和多样的载药方式，对于肾脏靶向药物递送具有重要意义。这一类主要包括脂质体、胶束和固态脂质纳米颗粒（LNPs），每种都在应对肾脏生理方面提供独特优势。脂质体将药物包裹在其水核或脂质双层中。研究表明了它们的肾脏积聚潜力，通常通过聚乙二醇化来延长循环。功能化可以进一步引导它们，例如肽偶联或糖/透明质酸包被的变体。最近的进展包括开发了用L-丝氨酸修饰的超声响应性脂质体（LIPs-S@TAK/PFP），其显示出强大的肾脏特异性积聚和延长滞留。混合系统，如结合了脂质外壳与PLGA或金核心的脂质体-纳米颗粒杂合体（LNHy），也显示出有效的肾脏靶向。
脂质纳米颗粒（LNPs）是另一类，主要用于核酸递送。与脂质体的水核双层结构不同，LNPs具有由脂质混合物组成的固态、非水核心。这种结构对于包封疏水性小分子非常有效。一个关键的概念创新是选择性器官靶向（SORT）平台。通过系统地改变脂质组成，例如掺入特定的“SORT”脂质如磷脂酸（PA），这些LNPs可以从本质上被“编程”以实现对包括肾脏在内的不同器官的优先分布，从而通过脂质设计本身而非强制性的表面偶联来实现器官特异性递送。
其他专门的脂质系统包括高密度脂蛋白（HDL）纳米盘和spanlastic纳米囊泡。高密度脂蛋白纳米盘是由磷脂和载脂蛋白A-I模拟肽组成的合成盘状颗粒（10-15 nm）。其超小、扁平的外形对肾脏滤过至关重要。当进一步用肾脏靶向肽（KTPs）功能化时，这些纳米盘（KT-sHDL）显示出近3倍更高的肾脏积聚。Spanlastic纳米囊泡使用非离子表面活性剂和边缘活化剂形成。其弹性特性特别适合非侵入性给药途径。例如，用阳离子瓜尔胶和透明质酸包被的透皮spanlastic已显示出用于肾脏靶向治疗的潜力。与靶向配体偶联的纳米气泡也可以作为载体，增强间充质干细胞（MSCs）等治疗性细胞向肾脏的归巢和滞留，尤其是与超声结合使用时。
无机和杂化纳米颗粒具有独特的物理化学性质，例如用于成像的光学特性、催化活性和用于控制药物释放的坚固结构，使其对肾脏靶向递送非常有用。金纳米颗粒（AuNPs），特别是用谷胱甘肽（GSH）等生物相容性配体修饰时，显示出良好的肾脏靶向性。研究表明，GSH修饰的金纳米颗粒在给药后1-2小时内迅速在肾脏积聚，并可以通过尿液有效排泄，其分布曲线更倾向于肾脏而非肝脏。进一步的修饰，例如用PEG和酚类化合物包被构建的聚乙二醇化和富酚的金纳米棒（Au-M NRs），在受损肾脏的肾皮质中显示出增强和延长的积聚。
超小碳基纳米材料。聚乙二醇化反应性碳点（P-RCDs）直径约为5-8 nm，是一种创新的“诊疗一体化”平台。其小于10 nm的尺寸使其易于通过肾小球滤过屏障，从而导致显著且延长的肾脏积聚。硒掺杂碳点（Zt-SeCDs）进一步扩展了这一类别，显示出快速的肾脏积聚和清除，在受损肾脏中的信号显著更高。透明质酸偶联的还原氧化石墨烯纳米颗粒代表了另一种碳基平台，可以负载疏水性药物，并随着时间的推移在受损肾脏中特异性积聚。
二氧化硅基纳米载体包括介孔二氧化硅（mSiO2）和二氧化硅交联胶束（SCLMs），它们为功能化提供了高稳定性和多样的表面化学性质。用LTH肽进行表面修饰可以显著增强肾脏靶向，导致肾脏积聚增加并减少在肝脏和脾脏的非目标分布。此外，特定尺寸的二氧化硅交联胶束已显示出在受损肾小管中选择性积聚并延长滞留时间达10天的显著能力。
杂化系统包括金属有机框架（MOFs）和镓纳米液滴（Ga NDs）。金属有机框架（如ZIF-8）提供了超高的载药量、可调的孔径和易于表面功能化的特性，可用于靶向递送。例如，用肾小管上皮细胞膜包被的ZIF-8纳米颗粒形成的KMZ@FGF21，与未封装的对照组相比，显示出增强和延长的肾脏滞留，并且减少了在非肾脏器官的分布。由液态镓合成的镓纳米液滴显示出优先的肾脏积聚和快速的尿排泄，并且在受损肾脏中滞留增强。
利用源自自然生物系统的材料，为肾脏靶向递送提供了强大的策略。这些载体可以被设计来模拟自然途径或利用特定的生物识别，从而提高肾脏特异性并降低免疫原性。弹性蛋白样多肽是由重复五肽序列Val-Pro-Gly-X-Gly组成的温敏性、可生物降解的生物聚合物。其模块化设计允许精确地与治疗性蛋白质和功能肽融合。将肾脏靶向肽（KTP）与弹性蛋白样多肽偶联已被证明非常有效，可将生物分布从肝脏重定向到肾脏，并实现比非靶向弹性蛋白样多肽高5至150倍以上的肾脏积聚水平。这种策略显著延长了治疗载荷在肾组织中的半衰期，并在慢性肾病模型中证明了疗效。最近的研究通过改变重复单元的数量和氨基酸组成来优化弹性蛋白样多肽构建体，以微调肾脏积聚，其中一些构建体在肾皮质和近端小管中显示出高度选择性和剂量依赖性的摄取。
血清白蛋白及其衍生物。阳离子牛血清白蛋白（cBSA）具有白蛋白对肾小管上皮细胞（如megalin和cubilin）上高表达受体的天然亲和力。阳离子牛血清白蛋白可以通过静电相互作用与核酸形成稳定的纳米复合物，促进向纤维化肾脏的靶向递送，并显著增强与游离疗法相比的肾脏积聚。低分子量蛋白质（LMWPs）凭借其小尺寸（< 30 kDa）和天然的肾脏滤过特性，可作为有效的载体，将偶联药物浓缩在肾脏内。
细胞外囊泡（EVs/外泌体）是促进细胞间通讯的内源性纳米囊泡。其膜上富含粘附蛋白和受体，赋予了对特定细胞类型的内在趋向性。负载治疗剂的工程化细胞外囊泡显示出对受损肾脏中肾小管上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞的精确定位。物理方法如超声靶向微泡破坏可以进一步增强其肾脏递送效率。最近的创新包括使用源自间充质干细胞的外泌体制成可溶性微针贴片，用于手术期间直接、局部的肾脏应用。此外，通过电穿孔从商业牛奶中分离出的细胞外囊泡已成功负载siRNA，并且在口服给药后，显示出在受损近端肾小管细胞中的特异性积聚。
细胞膜包被的纳米颗粒涉及用天然细胞膜包裹合成纳米颗粒核心，创造出仿生“伪装”。表达P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）的血小板膜囊泡（PMVs）可以包被在PLGA纳米颗粒上。由此产生的PMV@PLGA复合物通过利用PSGL-1介导的靶向作用于损伤部位的活化内皮，在受损肾脏区域表现出显著且长达72小时的积聚。类似地，用中性粒细胞衍生膜包被的纳米颗粒利用相同的PSGL-1机制靶向递送至受损的肾内皮细胞。一个复杂的仿生系统结合了封装在类囊体膜中并进一步用活化的肾小管上皮细胞膜（RECM）包裹的上转换纳米颗粒（UCNPs）。这种双膜“UCTR”平台实现了对受损肾小管的高度疾病选择性靶向，在健康肾脏中的摄取极少。
黑色素纳米颗粒（MNPs）衍生自天然色素黑色素，以其生物相容性、生物可降解性和强大的抗氧化特性而闻名。它们还作为优秀的光声（PA）成像剂。当用靶向配体功能化时，它们可以实现肾脏的靶向积聚，允许同时进行治疗和成像，尽管在肝脾等网状内皮系统中的分布可能仍然显著。
天然多糖及其偶联物。菊粉是一种天然的、水溶性多糖，通常被认为是安全的材料。由于其小的流体动力学直径，它容易被肾脏滤过。将药物分子与菊粉偶联（如IN-FeA或IN-EDA-FeA）可产生肾脏特异性前药，显著增强药物向肾脏的递送，同时明显减少在其他主要器官的非目标分布。岩藻多糖是一种硫酸化多糖，已被利用其P-选择素靶向能力。基于岩藻多糖与4-PBA结合的自组装纳米颗粒显示出双重靶向性，在口服给药后，主要在肾脏积聚，提高了口服生物利用度并实现了肾脏靶向治疗。
DNA四面体。基于DNA的纳米材料为肾脏靶向提供了精确的结构控制。Ren等人设计了一个负载血红素-G-四链体复合物的4.8 nm DNA四面体纳米笼。在健康小鼠中，它在2小时内通过肾小球滤过被迅速清除。然而，在急性肾损伤（AKI）模型中，相同的纳米笼在肾小管中表现出延长（≥4小时）的特异性滞留，显示了疾病选择性积聚。这项工作强调了超小、结构明确的DNA载体如何利用肾脏通透性的病理变化来实现靶向递送，提供了一个新颖的载体平台。
靶向与功能基团
靶向递送系统不仅依赖于载体本身，还很大程度上依赖于应用于载体的各种修饰。其中一些修饰可以增强系统的整体稳定性，并显著提高其肾脏靶向效率。此外，对于旨在实现条件响应性药物释放的系统，此类修饰的设计和组成至关重要。
分子识别（配体）。肽基配体是研究最广泛的靶向基团之一，得益于其设计的灵活性、中等免疫原性以及模拟天然蛋白质-蛋白质相互作用的能力。肾脏靶向肽（KTP）是与近端肾小管上皮细胞上的megalin和cubilin结合的典型例子，已成功整合到各种递送平台中，在多项研究中证明了增强的肾脏积聚。除了其基础作用外，肽基靶向的多样性还通过其在多种肾脏疾病中的成功应用得到进一步体现。虽然肾脏靶向肽是这一类别中的突出范例，但重要的是要注意，针对不同的肾脏病理生理学，已经开发出越来越多的疾病特异性肽库。这些包括靶向TGF-βI的RIPΔ肽、靶向血小板衍生生长因子β受体的ZPDGFβR亲和体、用于肾细胞癌的CD70靶向肽、纤连蛋白结合五肽CREKA、靶向VCAM-1的肽VHPKQHRGGSKGC、靶向LRG1的ET肽、靶向megalin的LTH肽、靶向整合素αvβ3的RGD肽以及同样靶向αvβ3整合素的RWrNM肽。虽然肽具有模块化设计和良好的生物相容性，但其对蛋白酶降解的敏感性和在某些情况下适度的结合亲和力，促使了替代配体类别的发展。其中，适配体代表了一种有前景的核酸基靶向策略，其特点为高特异性、可调亲和力以及增强的抗酶降解稳定性。
抗体和抗体片段。对于需要高亲和力和临床相关性的应用，抗体是强大的靶向工具。它们可以精确识别过度表达的肾脏抗原，例如用于受损肾小管细胞的抗GPR97抗体、用于肾细胞癌中CAIX的cG250-TNF抗体、用于炎症内皮上P-选择素的PSGL-1、以及用于纤维化肾脏的抗α8整合素抗体。
天然配体和小分子。除了抗体，天然配体通过利用固有的生物识别途径提供了独特的优势，这通常导致较低的免疫原性和增强的生物相容性。除了合成配体，天然配体常用于利用肾脏内固有的生物识别途径。这一类别包括靶向ASCT2转运蛋白的L-丝氨酸；靶向megalin的2-葡萄糖胺、牛血清白蛋白和人血清白蛋白；靶向P-选择素的岩藻多糖；用于糖尿病肾病中葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的葡萄糖；用于受损细胞上CD44的透明质酸（HA）；用于叶酸受体α的叶酸；以及结合VCAM-1/ICAM-1的各种整合素配体。
补充这些生物和大分子方法，小分子配体提供了独特的优势，例如易于合成、结构多样性以及口服生物利用度的潜力。最后，小分子配体代表了另一类重要的配体，特别是用于靶向与肾脏病理相关的特定受体。例子包括靶向CXCR4受体的聚合物plerixafor和α-环糊精-对甲基苯甲酸，以及为肾细胞癌中CAIX设计的乙酰唑胺衍生物。
这些不同配体类别（涵盖肽、抗体、天然配体和小分子）的比较疗效，总结了它们在各种肾脏疾病中的肾脏靶向性能。
刺激响应元件。刺激响应元件能够在病理肾微环境中实现时空控制的药物释放，从而提高治疗精度并最大限度地减少全身副作用。这些系统被设计为响应疾病特异性线索，例如升高的活性氧（ROS）、酸性pH或过表达的酶。例如，ROS响应的HATM@RAP纳米颗粒可以通过CD44介导的锚定在高ROS损伤部位选择性释放雷帕霉素，而pH敏感的Lu-CA-CS平台则利用megalin受体介导的摄取和酸性微环境触发的药物释放。此外，酶响应系统利用上调的酶，如糖尿病肾病中的γ-谷氨酰转肽酶，进行靶向药物激活。外部触发因素，包括超声和磁场，也已整合到递送平台中，以实现非侵入性、按需释放。这些智能响应机制确保治疗剂主要在疾病部位释放，从而提高疗效和安全性。
隐形和稳定性修饰。表面修饰对于增强肾脏靶向递送系统的药代动力学特征和生物相容性至关重要。聚乙二醇（PEG）包被是一种广泛采用的策略，用于提高亲水性、减少调理作用并延长循环半衰期，这在聚乙二醇化PLGA和脂质基系统中得到了证实。除了聚乙二醇化，仿生涂层，如血小板或肾小管上皮细胞膜，也提供了自然的“自我识别”特性，进一步增强了靶向性并减少了免疫清除。电荷调控，特别是使用阳离子聚合物如壳聚糖，可以通过与带负电荷的肾小球结构的静电相互作用来增强肾脏滞留，尽管需要精心设计以减轻潜在的细胞毒性。此外，多糖基涂层，如透明质酸和壳聚糖，也可以有助于稳定性和肾脏亲和力，同时支持配体呈递。总之，这些修饰共同增强了系统的稳定性，延长了循环时间，并促进了有效的肾脏积聚。
治疗载荷考量
尽管本综述的重点是靶向系统，但治疗载荷（包括小分子、核酸、蛋白质、肽和成像剂）从根本上决定了药理结果。有效递送需要仔细匹配载荷特性与载体设计。疏水性小分子通常封装在脂质核心或聚合物基质中，而亲水性或带电荷的大分子则可能通过静电复合或共价偶联。
一个关键的进步是载荷和递送系统的理性协同设计，即载体或配体本身具有治疗活性。例如，负载胆红素或基于黑色素的纳米颗粒兼具抗氧化剂和药物载体的双重功能。同样，设计用于沉默纤维化相关基因的siRNA可以与抗纤维化肽共同递送，创建一个协同的“药物和载体”治疗包。在其他系统中，靶向配体也可作为主要治疗剂，而纳米颗粒主要起稳定剂和靶向增强剂的作用。
因此，将载荷特性与递送平台的物理化学和靶向特性整合，对于开发下一代高效肾纳米疗法至关重要。
讨论
肾小球有孔内皮、带电荷的基底膜和足细胞复杂的裂孔构成了多层滤过系统，因此充当了精确的分子筛。进入肾脏循环后，系统性给药的纳米载体面临三重命运，这决定了它们的治疗潜力：首先，通过网状内皮系统（主要是肝脏和脾脏）进行非特异性清除；其次，通过肾小球然后可能随尿液排出；第三，通过胞吞转运、滞留或受体介导的摄取与肾脏细胞主动结合。纳米载体的战略工程旨在引导这一命运图。为避免非目标清除，采用如聚乙二醇化或使用两性离子涂层等隐形修饰，以最大限度地减少清除并延长循环时间。为了利用肾脏固有的滤过功能进行递送，颗粒可以在严格的尺寸窗
