这篇文档是一篇医学案例报告，主要讲述了一个在中国非流行区域（安徽省）的69岁HIV阴性男性患者感染马尔尼菲篮状菌并得到诊断和治疗的过程。患者有肺结核病史，临床表现和影像学特征与活动性结核病高度相似，给诊断带来了挑战。通过痰液培养、支气管镜检查、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）和宏基因组下一代测序（mNGS）等多种技术手段最终确诊。患者接受了伏立康唑治疗，但因胃肠道不耐受调整了剂量，症状改善后出院，但最终失访。 中文标题 HIV阴性非流行区宿主马尔尼菲篮状菌肺病的诊疗挑战与启示：一例肺结核病史病例报告

《Infection and Drug Resistance》：Challenges in Diagnosis and Treatment of HIV-Negative Host Pulmonary Talaromyces marneffei in Non-Endemic Areas: A Case Report with a History of Pulmonary Tuberculosis

本文报告了一例罕见且具有启发性的HIV阴性、非流行区（安徽）老年男性感染马尔尼菲篮状菌的病例。患者既往有肺结核史，其临床表现和CT影像与活动性结核病高度相似，凸显了诊断困境。通过联合应用痰培养、支气管镜采样、宏基因组下一代测序（mNGS）和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）等现代技术，成功明确了病原体。案例强调，对于非流行区、有潜在免疫受损基础（如结核病史）的不明原因肺炎患者，应拓宽鉴别诊断思路，积极应用现代诊断技术，并重视治疗中的药物耐受与长期随访管理。

　　

文章内容归纳总结

引言

马尔尼菲篮状菌是一种温度依赖的双相真菌，既是机会性病原体也具有致病性，主要流行于东南亚国家和中国南部地区（如广东、广西等省份）。在这些地区，该病具有明确的地方性流行特征，尤其是在HIV感染人群中，曾是最常见的机会性感染之一。在核心流行区之外，虽然中国其他省份和世界其他地区也有病例报道，但多为散发，病例数量显著低于核心流行区。近年来，随着人口流动性增加和临床诊断意识提高，非传统流行区（如华东、华北等地）的散发病例报道逐渐增多，表明该病在地理分布上存在异质性。然而，全球绝大多数病例仍高度集中于上述已知流行区。

近年来，随着人口老龄化加剧、免疫抑制剂广泛使用，以及对自身免疫性疾病、原发性免疫缺陷和免疫调节相关基因突变认识的深入，处于免疫抑制或免疫功能障碍状态的风险人群显著扩大。这一趋势直接导致HIV阴性个体中马尔尼菲篮状菌感染病例持续增加。值得注意的是，呼吸系统是该感染最常累及的部位，也是最早出现症状的系统。马尔尼菲篮状菌感染的临床症状缺乏特异性，主要表现为反复发热、咳嗽、体重减轻、肝脾肿大、淋巴结肿大、呼吸困难和胃肠道异常等。由于其临床表现和影像学特征与结核病高度相似，马尔尼菲篮状菌感染常被误诊为结核病或延迟诊断。然而，马尔尼菲篮状菌感染进展迅速，一旦诊断或抗真菌治疗延迟，往往导致致命后果。目前，关于有结核病史的HIV阴性患者感染马尔尼菲篮状菌的病例报道仍然较少，尤其是在中国的非传统流行区。这一研究空白凸显了报道罕见病例、提升临床诊疗意识的重要性。

病例展示

临床特征

2025年8月2日，一名69岁男性患者因胸闷、咳嗽（咳灰白色痰）一个月，发热（体温波动在38.0-38.5°C）一周入住嘉兴学院附属医院。患者七年前患有肺结核，经1年抗结核治疗后临床治愈。既往有陈旧性脑梗死病史，否认糖尿病、自身免疫性疾病和肿瘤病史。长期居住于中国安徽省（非马尔尼菲篮状菌传统流行区），近期无流行区旅行史。

入院第一天，患者生命体征如下：体温38.3°C，心率103次/分钟，呼吸频率20次/分钟，血压163/96 mmHg，外周血氧饱和度（SpO₂）98%。体格检查显示全身无皮疹、皮下结节或溃疡，浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。腹部柔软，无压痛，肝脾肋下未触及。

实验室检查

入院时实验室检查显示，患者白细胞计数为7.11 × 10⁹/L，在正常范围内。中性粒细胞百分比显著升高至83.9%，提示存在明显的急性炎症反应。血红蛋白水平为126 g/L，为轻度贫血，血小板计数为352 × 10⁹/L，处于正常值上限。感染相关标志物显著升高，包括C反应蛋白105.4 mg/L，血清淀粉样蛋白A >200 mg/L，白细胞介素-6为11.01 pg/mL。HIV抗体检测结果为阴性。为了评估免疫功能，使用流式细胞术进行了外周血淋巴细胞亚群表型分析。结果显示，CD3⁺T淋巴细胞、CD4⁺T淋巴细胞和CD19⁺B淋巴细胞的百分比均显著降低，同时CD16⁺CD56⁺NK细胞的百分比显著升高。其他血清肿瘤标志物、结核相关检查、1,3-β-D-葡聚糖试验和曲霉菌半乳甘露聚糖试验均为阴性。以上结果表明，患者存在显著的急性炎症反应以及以T淋巴细胞和B淋巴细胞减少、NK细胞增多为特征的免疫紊乱。

影像学检查和无痛支气管镜检查

2025年8月2日的胸部CT显示，肺纹理增多紊乱；双肺上叶见斑片状实变影伴多发空洞形成，周围伴条索状高密度影，胸膜粘连增厚；双肺散在斑片状高密度影，右肺为著。初步诊断：双肺肺气肿，双肺上叶病变（考虑结核可能），双肺散在感染性病变。无痛支气管镜检查显示，管腔内见大量脓性粘稠分泌物堵塞管口，并存在碳末沉积。收集了支气管肺泡灌洗液用于mNGS、细菌培养、真菌培养、结核培养和抗酸染色检测。

病原学检查

入院第一天，采集痰标本进行痰涂片镜检和平板接种培养。经瑞氏-吉姆萨染色后，痰涂片显微镜下可见“一江两岸”状真菌孢子，怀疑为马尔尼菲篮状菌。同时，将痰标本分别接种于沙氏葡萄糖琼脂培养基上，分别在28°C和37°C下培养。在37°C培养条件下，形成无色素的酵母样菌落。在28°C下，真菌呈霉菌样菌落，并产生酒红色色素。经乳酸酚棉蓝染色后，菌丝具有光滑透明的分枝结构，具有典型的帚状枝特征，2-10个瓶梗分散在不平行的梗基上，顶部逐渐变细，散在单链分生孢子。2025年8月5日，使用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱对菌落进行鉴定，结果为马尔尼菲篮状菌，可靠性得分为2.30。随后的支气管肺泡灌洗液样本中也培养出了该菌株。BALF样本也进行了mNGS分析，测序结果进一步证实马尔尼菲篮状菌是优势病原体。基于这些发现和临床特征，于2025年8月8日（入院第6天）诊断为马尔尼菲篮状菌引起的肺部感染。

治疗与结果

在获得明确的微生物学证据后，于诊断当天（入院第6天）开始进行靶向抗真菌治疗，口服伏立康唑。开始治疗后，患者于8月10日出现胃部不适。经过医患沟通并权衡疗效和耐受性后，剂量调整为伏立康唑100mg每12小时一次。调整剂量并继续治疗5天后，患者胃肠道反应消失，体温恢复正常，咳嗽、胸闷症状明显改善。生命体征稳定，肺部查体同前，患者出院。嘱患者严格遵医嘱继续口服伏立康唑，并强调必须在2周后返院或在当地权威医院复查肝肾功能、血常规、炎症指标及胸部CT。遗憾的是，患者最终失访，未获得后续治疗反应和结局的信息。

讨论

马尔尼菲篮状菌是一种主要流行于东南亚国家和中国南部的机会性病原体，仅广东和广西两省的病例就占83.4%。该病原体存在于富含有机质的土壤中，人类主要通过吸入环境中散布的空气传播孢子而感染。尽管传统上被认为是非流行区或低风险地区，但随着人口流动性增加和临床意识的深化，非典型地区的散发病例报道已不再罕见。在HIV阴性个体中，马尔尼菲篮状菌感染可表现为局灶性或播散性，具体取决于宿主免疫状态和诊断时间。与HIV感染者的典型肺部受累相比，HIV阴性人群中的马尔尼菲篮状菌相关肺部感染更容易被误诊为结核病或肺部肿瘤，临床鉴别难度显著增加。马尔尼菲篮状菌感染的常见风险因素包括高龄、抗IFN-γ自身抗体、自身免疫性疾病、使用免疫抑制剂和恶性肿瘤等。

本病例涉及一位来自华东地区的老年HIV阴性男性患者。尽管居住在传统非流行区，但他的感染是多种风险因素协同作用的结果。潜在的地区环境暴露为感染奠定了病原学基础。高龄导致的生理性细胞免疫衰老以及淋巴细胞亚群分析提示的CD3⁺和CD4⁺T淋巴细胞显著减少，共同诱发了严重的细胞免疫缺陷。同时，CD19⁺B淋巴细胞的减少提示早期体液免疫反应可能受到影响。尤其是当CD4⁺T淋巴细胞功能障碍发生时，由B淋巴细胞产生的天然免疫球蛋白M介导的早期抗真菌防御变得异常关键。近期的研究证实，IgM可以识别真菌细胞壁上的β-葡聚糖等抗原，并通过激活补体系统和调节吞噬作用，在感染早期清除病原体。因此，该患者的免疫功能障碍不仅涉及细胞免疫缺陷，还可能存在早期IgM反应不足。此外，CD16⁺CD56⁺NK细胞百分比升高可能是一种代偿性的天然免疫激活，但其对控制细胞内真菌感染的作用有限。尽管患者既往的肺结核已临床治愈，但残留的肺结构破坏和局部免疫微环境失衡为吸入孢子的定植和侵袭提供了有利条件。因此，在非流行区的非HIV感染宿主中，老年人既往的结核病史，通过全身免疫下降和局部肺组织微环境异常的协同作用，可成为马尔尼菲篮状菌感染的重要潜在风险因素。

马尔尼菲篮状菌感染的临床表现具有非特异性特征和症状多样化的特点，仅凭临床表现难以诊断。既往研究表明，马尔尼菲篮状菌肺部感染的主要症状是咳嗽、发热、呼吸困难和淋巴结肿大。患者的胸部CT扫描常显示结节、肿块、胸腔积液，也可能显示肺空洞、胸膜增厚以及肺门和纵隔淋巴结肿大。这表明马尔尼菲篮状菌的临床表现和胸部影像学特征与肺癌和结核病高度相似，难以鉴别。支气管镜检查不仅可以早期发现呼吸道受累情况，还能及时获取呼吸道标本进行病原学评估，从而指导制定针对性治疗方案。因此，对于以呼吸道感染为首发症状且病原体不明的患者，有必要联合多种样本类型和不同检测方法，以弥补单一样本或技术的局限性。

多项研究表明，HIV阴性个体中的马尔尼菲篮状菌感染病例持续上升。由于抗真菌治疗启动延迟，马尔尼菲篮状菌的死亡率从24%增加至50%。如果患者获得准确的马尔尼菲篮状菌感染诊断并及时进行抗真菌治疗，最终可获得良好预后。目前，微生物培养仍是诊断马尔尼菲篮状菌感染的金标准。尽管其准确性高，但存在培养时间长、阳性率有限等缺点，常常延误最佳诊疗时机。此外，传统的实验室真菌诊断依赖于病原体分离和/或直接镜检，其敏感性和特异性不足，容易漏检。作为一种新型核酸检测技术，mNGS结合了快速性和准确性，有效弥补了传统培养检测固有的延迟性。本研究结合了mNGS和MALDI-TOF MS检测，发现患者痰液和BALF样本中均检测到马尔尼菲篮状菌感染，且两种检测的诊断结果高度一致。

目前，两性霉素B是HIV感染者合并马尔尼菲篮状菌感染的一线抗真菌药物。然而，对于HIV阴性马尔尼菲篮状菌感染患者的治疗和预防标准建议尚不明确。口服伏立康唑是国内外指南推荐的优选方案之一，其优势在于可以避免长期静脉使用两性霉素B可能出现的剂量依赖性毒性以及静脉通路相关并发症。然而，伏立康唑也存在常见的胃肠道不良反应，这常常影响患者的长期耐受性，并可能导致治疗中断或不依从。在临床实践中，减半剂量是医生在权衡各种因素后，为减少不良反应、提高患者依从性，同时确保疗效而做出的实际决策。然而，这可能引发关于药物浓度是否足以清除病原体以及是否会诱导耐药性的担忧。因此，在使用低剂量伏立康唑方案时，治疗药物浓度监测显得尤为重要。通过TDM，可以确保药物谷浓度达到有效治疗范围，从而在减少剂量的同时最大化疗效，并有助于评估耐药风险。然而，TDM在中国的常规实施面临重大挑战，许多医院缺乏相应的检测设备和技术平台，导致检测成本高、周期长。同时，伏立康唑TDM的临床药学服务和解读标准尚未完全普及。这些因素共同限制了TDM在大多数医疗机构中的广泛应用，使得难以优化个体化给药方案。本病例报告的一个主要局限是失访，无法评估最终的治疗结果和潜在的复发。马尔尼菲篮状菌需要足量、足疗程的抗真菌治疗。过早停药或剂量不足会增加复发风险。这深刻警示我们，对于门诊管理的慢性深部真菌感染患者，必须建立强大的患者教育体系和随访跟踪机制。

结论

本病例成功诊断了一例具有非典型流行病学特征和复杂基础疾病的肺部马尔尼菲篮状菌病，凸显了现代微生物学诊断技术的价值。同时，也反映了临床实践中患者在药物耐受性和长期治疗依从性方面面临的挑战。提高对该疾病的认识、制定个体化治疗方案并确保完整的随访是改善此类患者预后的关键。对于非流行区的临床实践，我们提出以下建议：例如，对于免疫功能减弱且患有持续性肺炎的患者，无论其HIV感染状态或旅行史如何，都应考虑马尔尼菲篮状菌病的可能性；积极利用mNGS和MALDI-TOF MS等先进诊断技术实现早期识别；进行免疫学检查以评估潜在的免疫功能障碍；在条件允许时，建议在治疗药物监测指导下使用伏立康唑进行治疗；同时，应制定系统的慢性感染管理和随访计划。