《Research》：Hydrogen Sulfide: A Multitarget Therapeutic for Neuroinflammation in Neurodegenerative Diseases
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这篇综述深入剖析了内源性气体信号分子硫化氢（H2S）在神经退行性疾病（NDDs）中的多靶点治疗潜力。文章系统阐述了神经炎症在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等NDDs中的核心驱动作用，并详细论证了H2S如何通过调节小胶质细胞/星形胶质细胞表型、保护血脑屏障（BBB）完整性、维持线粒体功能并抑制炎症小体（NLRP3）等协同机制，打破“炎症-线粒体-蛋白质稳态”的恶性循环，为开发基于H2S的新型疾病修饰疗法提供了坚实的理论框架。
引言
随着全球人口老龄化，神经退行性疾病（NDDs），如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），已成为日益严峻的全球健康挑战。这些疾病以特定神经元群体的进行性丧失为特征，目前尚无法治愈。近年来，慢性神经炎症被确立为驱动NDDs发生发展的核心因素。在这一背景下，内源性气体信号分子——硫化氢（H2S）因其强大的抗炎和神经保护特性而受到广泛关注。与许多药物不同，H2S具有高脂溶性，能够轻松穿过血脑屏障（BBB），使其成为极具潜力的治疗候选者。
H2S的合成、代谢与稳态
人体内的H2S主要通过酶促和非酶促途径产生。关键的合成酶包括胱硫醚-β-合酶（CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）和3-巯基丙酮酸硫转移酶（3-MST）。在中枢神经系统中，CBS和3-MST协同作用，维持着H2S的动态平衡。此外，肠道微生物群也能通过发酵含硫氨基酸产生H2S，并通过肠-脑轴影响大脑功能。2S的生物合成、缓冲和清除途径，维持其稳态。">
NDDs中的神经炎症：一个恶性循环
NDDs中的神经炎症是一个多步骤、网络化的病理过程。其触发因素主要包括异常蛋白质聚集体（如AD中的Aβ和tau蛋白，PD中的α-突触核蛋白），它们作为损伤相关分子模式（DAMPs）被小胶质细胞和星形胶质细胞上的模式识别受体识别，激活核因子κB（NF-κB）等信号通路。
胶质细胞的核心角色
小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经炎症的主要效应细胞。活化的小胶质细胞通常被分为促炎的M1表型和抗炎/修复的M2表型。M1型会释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等促炎因子，加剧神经损伤；而M2型则分泌IL-10等因子，促进炎症消退。同样，星形胶质细胞也存在促炎的A1表型和神经保护性的A2表型。这些胶质细胞之间相互作用，并与炎症小体（如NLRP3）-IL-1β/IL-18轴形成正反馈环路，使神经炎症在NDDs中持续存在。
BBB破坏与外周免疫细胞浸润
神经炎症过程中产生的促炎因子和基质金属蛋白酶（MMP-2/9）会损害BBB完整性，导致紧密连接蛋白（如claudin-5）下调，增加其通透性。这使得CCR2+单核细胞等外周免疫细胞得以浸润脑实质，与驻留胶质细胞相互作用，放大炎症反应。
细胞稳态失衡
慢性神经炎症还会诱发线粒体功能障碍、抑制自噬-溶酶体途径，并损害异常蛋白的清除，从而在“炎症-代谢-蛋白质稳态”之间形成恶性循环，加速疾病进展。
H2S在NDDs中的抗炎作用
H2S通过协调重编程胶质细胞状态和保护神经血管完整性，发挥多层次的抗神经炎症作用，重塑驱动神经元易损性的炎症微环境。
2S作为神经炎症多靶点药物的治疗潜力。">
免疫调节作用
H2S通过蛋白质S-巯基化等机制，抑制促炎程序并增强炎症消退。它能促使小胶质细胞从M1样表型向M2样表型转变，减少促炎细胞因子的释放，并增强细胞的清除功能（如自噬/吞噬作用）。2S通过汇聚的炎症和应激反应通路促进小胶质细胞表型重编程。">
调节星形胶质细胞表型转换
H2S通过双重机制促进星形胶质细胞从促炎的A1表型向神经保护的A2表型转换。一方面，它通过抑制IKKβ活性、稳定IκBα等机制抑制NF-κB信号通路，下调TNF-α等促炎因子。另一方面，它激活大电导钙激活钾通道（BKCa），改善细胞内钙稳态，从而激活信号转导和转录激活因子3/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（STAT3/CREB）等营养性转录通路，上调脑源性神经营养因子（BDNF）等保护性因子。2S通过耦合抗炎和营养信号促进星形胶质细胞从A1向A2程序转换。">
保护血管和BBB
H2S通过多种机制保护神经血管完整性：它限制活性氧（ROS）和MMP-2/9活性驱动的紧密连接损伤，促进内皮细胞信号传导以维持微血管稳态（如蛋白激酶C/磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶轴），并调节转运和通透性途径。这些作用共同减少了BBB渗漏，从而削弱了屏障功能障碍、外周炎症信号和持续性神经炎症之间的前馈循环。2S在神经炎症中的多靶点BBB保护作用。">
保护线粒体功能并抑制炎症小体
H2S对线粒体生物能量学和电子传递具有浓度依赖性的双相效应。低至中等浓度（30-50 μM）的H2S可通过线粒体硫化物氧化单元支持电子处理，改善ATP合成效率；而高浓度（50-300 μM）可能抑制细胞色素c氧化酶并损害呼吸功能。此外，H2S通过激活Keap1-Nrf2抗氧化通路、减少线粒体ROS（mtROS）生成、维持线粒体膜电位、限制线粒体通透性转换孔开放以及促进线粒体自噬（如PINK1/Parkin通路）来维持线粒体稳态。通过改善线粒体功能和氧化还原缓冲能力，H2S减少了mtDNA泄漏等线粒体危险信号，从而抑制了NLRP3炎症小体的激活和下游细胞因子的成熟。2S与前馈神经炎症抑制联系起来的以线粒体为中心的机制。">
基于H2S的NDDs治疗策略进展
不同NDDs的临床前研究
在AD模型中，长期给予硫化氢钠（NaHS）可逆转模型小鼠的认知障碍和突触可塑性缺陷。在PD研究中，基于毒素的模型表明，H2S治疗可以改善运动功能和多巴胺能结局，同时促使胶质细胞向抗炎程序转变，改善线粒体稳态。在亨廷顿病研究中，H2S干预可减轻由突变亨廷顿蛋白聚集引起的氧化应激和线粒体功能障碍，改善模型动物的运动协调能力。
H2S供体类型与特性
H2S供体可根据释放动力学和亚细胞靶向性进行分类。快速释放的无机盐（如NaHS）产生短暂的高峰，主要用于急性模型，但需要仔细滴定剂量。缓慢释放的有机供体（如GYY4137）提供更持续的递送，更适合慢性NDD模型。线粒体靶向供体（如AP39）优先在线粒体积累，可在低剂量下改善线粒体稳态。治疗效果通常在较低暴露范围内观察到，而过量则可能导致氧化/硝化应激和生物能量崩溃，呈现出狭窄且可能为U型的暴露-反应关系。
联合疗法与杂合分子策略
为了在提高疗效的同时减少脱靶毒性，研究人员探索了将H2S释放与已确立的神经治疗药物相结合的杂合分子和联合策略。例如，在AD导向的设计中，H2S-美金刚杂合分子旨在保留症状益处的同时增加抗聚集、抗炎和促稳态作用。在PD中，ACS84（一种H2S-左旋多巴杂合分子）旨在缓解多巴胺能功能障碍，同时缓冲左旋多巴相关的氧化和炎症应激。
总结与展望
H2S通过多靶点机制打破神经退行性疾病中自我延续的神经炎症循环。未来的研究方向应聚焦于几个关键领域：首先，需要解析H2S与一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）等其他气体信号分子构成的动态网络交互作用。其次，肠道微生物群来源的H2S是中枢神经炎症的远程调节器，通过饮食干预、新一代益生菌或肠道限制性H2S清除剂来调控这一轴心，可能成为非侵入性治疗策略。第三，利用空间转录组学和代谢组学等技术，剖析H2S信号在不同脑区和特定微环境中的异质性，对于实现精准治疗至关重要。最后，临床转化面临“递送-监测缺口”的挑战。H2S的生物学效应高度依赖浓度，因此开发能够穿越BBB的刺激响应型纳米载体（如pH敏感或ROS触发释放），以及用于实时定量脑内H2S水平的非侵入性成像技术，是拓宽其治疗窗口、最终将其推向临床的关键。
