综述：利用核糖核蛋白颗粒生物学进行癌症治疗：蛋白质修饰的核心作用

《Research》：Harnessing Ribonucleoprotein Granule Biology for Cancer Therapy: The Central Role of Protein Modifications

本文聚焦于核糖核蛋白（RNP）颗粒及其翻译后修饰在癌症发生、进展与治疗中的作用。综述系统梳理了RNPs与磷酸化、泛素化、SUMO化等多种蛋白修饰间的复杂互作网络，揭示了这些修饰通过调控RNP稳定性与功能影响肿瘤微环境及治疗效果的分子机制，为开发基于RNP的靶向疗法提供了理论依据。

　　

在当今世界，癌症依然是导致死亡的主要原因之一，尽管手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等手段不断进步，但治疗耐药性和复发等问题依然严峻。因此，探索新的治疗靶点和策略势在必行。近年来，核糖核蛋白（Ribonucleoprotein, RNP）颗粒——这种由RNA和蛋白质通过相互作用形成的无膜细胞内结构——因其在癌症中的关键作用而备受关注。异常的RNP表达或功能失调会促进癌症的发生、发展和治疗抵抗。在这个过程中，蛋白质的翻译后修饰（Post-translational modifications, PTMs）扮演了核心角色，它如同精确的“分子开关”，调节着RNP的稳定性、定位、组装和功能，进而深刻影响癌症的进程。

蛋白质修饰在RNPs中的作用

蛋白质修饰是调节蛋白质稳定性和功能的关键机制。研究表明，RNPs可以直接发生多种修饰，包括磷酸化、泛素化、SUMO化、甲基化、巴豆酰化和乙酰化等。这些修饰可以竞争性地发生在同一个RNP颗粒上，通过改变关键的蛋白质-蛋白质和蛋白质-RNA相互作用力，来调控RNP的组装、稳定性和功能，从而介导癌症的进展。例如，在前列腺癌中，Cullin 3/SPOP E3连接酶复合体诱导hnRNP K泛素化并促进其降解，从而抑制癌细胞增殖。相反，在乳腺癌中，长链非编码RNA PCAT6促进hnRNPA2B1的ISGylation，从而阻止其泛素化介导的蛋白酶体降解，增强了乳腺癌干细胞的干性和阿霉素耐药性。这些例子说明了RNP修饰网络的复杂性和在癌症中的双向调节作用。

磷酸化

磷酸化是通过激酶将磷酸基团共价连接到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸等特定氨基酸残基上的过程。磷酸化的RNPs在肿瘤发生和进展中起着重要作用。例如，在肝癌中，lncRNA HULC促进RNP主要成分YB1的磷酸化，从而促进肝癌发生。在前列腺癌中，CSNK1D通过上调其磷酸化水平来稳定hnRNP A2B1，以N⁶-甲基腺苷（m⁶A）依赖性方式促进miR-25-3p/miR-93-5p的成熟，最终促进癌细胞增殖和迁移。此外，RNPs也可以通过影响下游基因的磷酸化水平来调控癌症进展。例如，在肺癌中，敲低hnRNP A2/B1会诱导CDK2和P53磷酸化，导致细胞周期停滞。RNP的磷酸化还参与调节肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME），例如在肝细胞癌中，LTA4H提高hnRNP A1磷酸化水平，损害LTBP1表达，从而导致M2型巨噬细胞极化和免疫治疗抵抗。

泛素化

泛素化是由E1、E2和E3连接酶介导的修饰过程，通过将泛素连接到靶蛋白的赖氨酸残基上，形成多聚泛素链来调节蛋白质降解等功能。泛素化通过介导RNPs的稳定性来影响癌症。例如，环状RNA DRAIC通过保护hnRNP A2B1免于FBXO11介导的泛素化降解，从而抑制肾透明细胞癌的进展。而在结直肠癌中，CRNDE保护hnRNP A2B1免于TRIM21介导的K63泛素化降解，从而增强KRAS表达并促进癌症进展。这些研究表明，稳定表达的hnRNP A2B1促进癌症进展，而泛素化介导的降解则抑制肿瘤生长。其他RNPs如hnRNP D、hnRNP L等也与泛素化存在相互作用，影响癌症进展和治疗反应。此外，泛素化与RNPs的相互作用也参与TME的调节。例如，在调节性T细胞中，hnRNP A1保护FOXP3免受STUB1介导的泛素化，维持其免疫调节功能。

SUMO化

SUMO化是通过E1、E2和E3连接酶级联反应将SUMO蛋白连接到靶底物的过程。hnRNPs与SUMO化的相互作用显著影响癌症增殖和转移。例如，在结直肠癌中，circ-GALNT16与hnRNP K的KH3结构域结合，通过阻断SENP2介导的去SUMO化来增强其SUMO化，促进hnRNP K/P53复合物形成，从而抑制癌细胞进展。然而，在胰腺癌中，KRAS^G12D促进细胞外囊泡中hnRNP A1的SUMO化，以稳定淋巴内皮细胞中的PROX1 mRNA，导致淋巴管生成和癌细胞淋巴结转移。这些看似矛盾的结果表明，SUMO化的RNPs既可能表现出抗肿瘤功能，也可能表现出促肿瘤功能，这取决于其作用的细胞类型和下游通路。此外，不同修饰之间还存在竞争关系，例如在胃癌中，SDCBP2-AS1表达促进了hnRNP K的泛素化并减少了其SUMO化，导致β-连环蛋白降解，从而抑制癌细胞转移。

乙酰化

乙酰化是由乙酰转移酶介导并可被去乙酰化酶逆转的修饰，通过将乙酰基共价连接到赖氨酸残基上，调节染色质结构、转录活性等。乙酰化的RNPs直接影响癌症进程。例如，在肺癌中，ESCO2乙酰化hnRNP A1的K277位点，从而抑制其核输出，促进PKM2亚型的形成和癌细胞的有氧糖酵解，导致增殖。同样，由P300乙酰化的hnRNPA2/B1能有效促进COX2表达，推动肺癌细胞增殖。此外，RNPs也通过调节组蛋白乙酰化来影响癌症。例如，在结直肠癌中，c-MYC提高了lncRNA CASC11启动子区的组蛋白乙酰化水平，其过表达通过靶向hnRNP K激活WNT/β-连环蛋白通路，导致癌细胞增殖和转移。

甲基化

甲基化通常向赖氨酸/精氨酸残基（蛋白质）或胞嘧啶（DNA）添加甲基基团。RNPs可通过诱导甲基化促进癌细胞生长。例如，PRMT5通过其cTD4结构域增强snRNP D3蛋白甲基化，促进snRNP D3–TDRD1相互作用，从而推动前列腺癌增殖。另一方面，精氨酸甲基化会破坏hnRNP K与DDX3的相互作用，损害DDX3诱导的癌细胞凋亡。RNPs也通过影响下游蛋白质甲基化参与癌症生长，例如在膀胱癌干细胞中，lncLBCS通过充当支架促进hnRNP K–EZH2复合物形成，该复合物促进H3K27三甲基化以抑制SOX2表达，从而削弱癌细胞的自我更新和化疗耐药性。

巴豆酰化

巴豆酰化是由巴豆酰转移酶和去巴豆酰酶介导的修饰，将巴豆酰基团连接到赖氨酸残基上。巴豆酰化通过调节RNPs或其上下游蛋白来调控肿瘤生长和转移。例如，在结直肠癌中，癌细胞中p53的缺失或突变通过MDM2/HDAC3轴提高了hnRNP C的表达和巴豆酰化水平，从而增加了CCND1和MCM3 mRNA的稳定性，促进癌症进展。另一项结直肠癌研究发现，PTBP1的巴豆酰化水平通过与hnRNP A1/2相互作用显著提高了PKM2/PKM1的比例，进而增加癌细胞糖酵解和乳酸产生，促进进展。

其他蛋白质修饰

糖基化是一种将聚糖共价连接到蛋白质或脂质上的酶促过程。目前研究报道RNPs可以通过影响相关蛋白的糖基化水平来介导癌症进展。例如，RNP颗粒人抗原R（HuR）通过结合并稳定PD-L1 mRNA诱导乳腺癌TME中的免疫逃逸。然而，很少有癌症研究报道糖基化直接发生在RNPs上。其他修饰如岩藻糖基化、羟化和PARylation（聚ADP核糖基化）也参与调节RNPs相关蛋白，从而影响肿瘤进程，但这些修饰是否直接发生在RNPs本身上仍有待探索。

讨论与展望

蛋白质修饰通过调节RNPs或其相关蛋白，深刻影响癌症的发生、发展和治疗。研究已证实RNPs可直接发生磷酸化、泛素化、SUMO化、甲基化、巴豆酰化和乙酰化，但尚未有研究报道RNPs上发生糖基化、岩藻糖基化或PARylation。这些修饰可以竞争性地发生在RNPs上。癌细胞、免疫细胞和基质细胞都可以发生RNP颗粒修饰，这为基于RNP颗粒的抗肿瘤治疗奠定了基础。然而，在临床应用之前仍需解决诸多问题。未来研究需要鉴定RNPs上特定的修饰位点，以理解修饰间的相互作用并指导药物设计。同时，需要深入探索RNP修饰在肿瘤微环境不同细胞类型中的特异性效应。随着类器官、器官芯片、人工智能计算模型以及单细胞蛋白质组学等新工具的发展，将极大地推动RNP及其修饰在癌症治疗领域的研究，最终为患者带来新的希望。