《Behavioural Brain Research》：Linagliptin Attenuates the Adverse Effects of a High-Sugar Diet on Insulin Sensitivity, Hippocampal Oxidative Stress, and Cognitive Function in Rats
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本研究通过高糖饮食和链脲佐菌素注射建立2型糖尿病大鼠模型，发现高糖摄入加剧海马氧化应激和认知障碍。林格列汀治疗有效改善代谢指标、抑制氧化应激并恢复认知功能，提示其神经保护潜力。
穆罕默德·阿明·赫马蒂（Mohammad Amin Hemmati）| 贝希娜·福鲁赞梅赫尔（Behina Forouzanmehr）| 莫斯塔法·埃斯迈利（Mostafa Esmaili）| 阿里·拉希迪-普尔（Ali Rashidy-Pour）| 哈比布·亚里贝吉（Habib Yaribeygi）
伊朗塞姆南医科大学（Semnan University of Medical Sciences）学生研究委员会
摘要
引言
糖尿病（DM）是一种全球性的代谢紊乱疾病，其中2型糖尿病（T2DM）是最常见的形式。最新研究表明，过量摄入糖分会通过氧化应激和炎症导致认知障碍、代谢异常和神经退行性疾病。海马体对记忆和学习至关重要，但极易受到氧化损伤。利格列汀（Linagliptin）是一种DPP-4抑制剂，以其降糖作用而闻名，但其潜在的神经保护作用尚不明确。本研究旨在探讨利格列汀是否能够减轻高糖饮食（HSD）引起的海马体氧化应激和认知功能障碍。
方法
雄性Wistar大鼠被分为四组：正常组、正常处理组、糖尿病组以及糖尿病处理组。糖尿病通过35%的糖水溶液和一次链脲佐菌素（STZ）注射诱导。处理组每天口服利格列汀5毫克/千克体重，持续八周。分析血液样本中的葡萄糖、胰岛素和氧化应激标志物，并检测海马体组织中的氧化应激生物标志物。使用Morris水迷宫（MWM）、升高平台迷宫（EPM）和埋藏食物测试（Buried Food Test）评估认知和焦虑相关行为。
结果
高糖饮食增加了空腹血糖、胰岛素抵抗和氧化应激，从而损害了认知表现。糖尿病大鼠的海马体HOMA-IR水平升高，抗氧化酶（SOD、CAT、GLT）活性降低，丙二醛（MDA）水平升高，表明存在氧化应激。利格列汀治疗显著改善了葡萄糖代谢，减少了氧化应激，并提升了认知表现。
结论
在由高糖饮食联合链脲佐菌素注射诱导的2型糖尿病大鼠模型中，过量摄入糖分会引发海马体氧化应激和认知能力下降。利格列汀通过减少氧化损伤和增强胰岛素敏感性，有效改善了代谢和认知结果。这些发现表明利格列汀除了具有降糖作用外，还可能具有神经保护作用，值得进一步研究其长期效果。
引言
糖尿病（DM）是全球主要的代谢紊乱疾病。据估计，目前全球有超过5.37亿人患有糖尿病，预计到2030年这一数字将上升至6.43亿人[1][2]。糖尿病分为四种类型：1型、2型、妊娠糖尿病和罕见类型的糖尿病。2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病患者的约90%[3]。该病通常表现为持续的高血糖、血脂异常和胰岛素抵抗[4][5][6][7]。2型糖尿病的病理生理机制较为复杂[8][9]。然而，饮食对糖尿病的影响尚未得到充分重视。碳水化合物是人类食物的主要来源，人们每天通过食物或添加剂摄入大量糖分。此外，超加工食品（其产量日益增加）含有大量碳水化合物，尤其是蔗糖。最新证据表明，大量摄入加工食品可能导致认知障碍[10][11]，但其中的机制尚未明确。研究表明，高糖摄入会导致代谢异常[12]，而这些异常与脑部退化、认知障碍、抑郁症和阿尔茨海默病密切相关[12]。
尤其是在现代社会中，糖的摄入量很大，其对大脑健康的影响已成为关注焦点[13]。科学证据表明，高糖摄入可能导致神经损伤，并在认知障碍的发展中起作用[13]。糖影响大脑的主要机制之一是增加炎症和氧化应激[14]。这些情况会损害神经细胞并导致大脑结构变化，包括海马体体积缩小，而海马体在记忆和学习中起着关键作用[14]。此外，糖的摄入还与胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢紊乱有关，这些是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的危险因素[14]。研究表明，尤其是来自加工食品（如甜饮料）的高果糖摄入会对认知表现产生负面影响，并损害学习和记忆过程[14]。
慢性氧化应激可能是潜在的病理事件[15][16][17][18][19][20]。在多种系统和遗传性疾病中，酶促和非酶促抗氧化系统的改变以及细胞成分的氧化加剧是导致脑组织损伤和脑部退化的主要因素[20][21][22][23]。许多细胞、分子和行为研究表明，氧化应激的积累是认知障碍发生和发展的重要原因[24][25][26]。海马体和前额叶特别容易受到氧化应激的损害，这表明氧化应激水平的升高与认知能力下降（包括语言、陈述性记忆检索、注意力和信息获取能力）之间存在强烈相关性[26][27][28][29]。然而，高蔗糖饮食对大脑氧化应激的影响尚未得到充分研究。
营养物质的摄入会促使肠促胰岛素激素GLP-1分泌到血液中[30][31]。GLP-1的主要作用是促进胰腺β细胞释放胰岛素并抑制胰高血糖素的释放，从而减少肝脏糖异生[32][33][34]。2型糖尿病患者体内的GLP-1“肠促效应”显著减弱，导致胰岛素分泌受损和持续的高血糖[35][36]。在正常生理条件下，二肽基肽酶-4（DPP-4）会迅速分解GLP-1，其药理作用持续时间很短（约2-3分钟[37]）。目前有两种类型的肠促胰岛素药物被批准用于治疗2型糖尿病：GLP-1肽类似物和DPP-4酶抑制剂。这些药物的主要优点是具有降糖效果，且不会引发低血糖风险[38]。
此外，根据先前的研究，DPP-4抑制剂利格列汀具有黄嘌呤类化学结构，可能具有抗氧化作用[39]。然而，它在降低高蔗糖饮食引起的胰岛素抵抗和脑氧化应激方面的作用，以及预防高蔗糖饮食相关糖尿病的认知障碍方面的潜力，尚未得到研究。此外，研究表明GLP-1受体在涉及认知和记忆的大脑区域（如海马体、前额叶皮层、边缘系统和杏仁核）中广泛表达[40]，因此它们也被认为具有提高认知能力的潜力（即使在非糖尿病患者中也是如此[41]。但目前尚无关于利格列汀对高糖饮食引起的认知障碍的影响的证据。
因此，在本研究中，我们建立了高糖饮食诱导的代谢异常、胰岛素抵抗和海马体氧化应激的实验模型，然后考察了利格列汀是否能够逆转这些异常并改善认知功能。
体重在150-180克之间的雄性Wistar大鼠被随机分为四组：正常组、正常处理组、糖尿病组以及糖尿病处理组（每组10只）。这些大鼠购自伊朗塞姆南的生理学研究中心（Research Center of Physiology），随后被饲养在标准笼子中（每笼两只大鼠），环境条件为温度22±2℃、湿度55±5%，光照/黑暗周期为12小时，并可自由摄取标准啮齿动物饲料。非糖尿病大鼠也可自由饮用纯水。
图1显示了实验开始和结束时正常组（N）、利格列汀处理组（N+L）、糖尿病组（D）和利格列汀处理组（D+L）的空腹血糖（以毫克/分升为单位）值。高糖饮食显著增加了糖尿病组的空腹血糖（275±22 mg/dl，与正常组相比p=0.000），而利格列汀处理显著降低了糖尿病组的血糖升高幅度（138±21 mg/dl，与糖尿病组相比p=0.00）。
图2显示了循环胰岛素的量...
本研究探讨了高糖摄入对氧化应激、脑组织功能和认知表现的影响，以及利格列汀的潜在保护作用。我们的发现表明，在由高糖饮食联合链脲佐菌素注射诱导的2型糖尿病大鼠模型中，空腹血糖（FBS）水平和胰岛素抵抗（HOMA-IR）显著升高，导致海马体氧化应激和认知功能障碍...
本研究表明，过量摄入糖分会加剧海马体氧化应激，损害葡萄糖代谢并降低认知功能。利格列汀治疗通过改善血糖控制、增强抗氧化防御和恢复认知表现，有效缓解了这些不良影响。这些发现表明，利格列汀除了在糖尿病管理中的传统作用外，还可能具有治疗潜力...
不适用。
无。
我们作为题为“利格列汀减轻高糖饮食对大鼠胰岛素敏感性、海马体氧化应激和认知功能的不良影响”的手稿的作者，将手稿提交给《行为脑研究》（Behavioural Brain Research）杂志考虑发表。
我们保证所报告的工作是原创的，尚未发表、正在审稿中，也未在其他地方接受发表。此外，我们声明
我们不存在任何利益冲突...
无。
哈比布·亚里贝吉（Habib Yaribeygi）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、项目监督、方法学设计、研究实施、概念构思。
穆罕默德·阿明·赫马蒂（Mohammad Amin Hemmati）：初稿撰写、软件使用、研究实施、概念构思。
贝希娜·福鲁赞梅赫尔（Behina Forouzanmehr）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、研究实施、数据管理。
莫斯塔法·埃斯迈利（Mostafa Esmaili）：初稿撰写、研究实施、数据管理。
阿里·拉希迪-普尔（Ali Rashidy-Pour）：结果验证、数据分析、数据管理。
