在动物体内，细胞表现出不同的代谢速率。这些差异不仅仅由酶和底物浓度决定。与体外化学不同，活细胞能够促进能量耦合反应，其中酶催化两个连续的反应：一个放能步骤（通常是ATP水解）和一个吸能步骤（通常是新化学键的形成）[1]。这一过程使细胞的生化机制能够逆熵工作，这在体外系统中较为罕见。ATP依赖的过程不仅包括生物聚合物（蛋白质、糖原、脂质）的合成，还包括更复杂的化学事件，如蛋白质纤维滑动（肌肉纤维收缩）、离子通道的门控和膜囊泡融合[2]。
在几乎所有细胞中，线粒体是ATP的主要供应者。它们从细胞质中摄取ADP，对其进行磷酸化，然后输出ATP。这一机制使细胞能够调节其变化的能量需求：在休息状态下，能量消耗（ATP水解为ADP）的速度降低，导致线粒体摄取ADP减少，从而ATP输出也减少。当代谢活动增加时，线粒体的ADP/ATP交换速率加快，提供足够的ATP以满足细胞需求[3]。
许多动物拥有必须快速响应环境变化的细胞类型。细胞内部的复杂性进一步增加了挑战：线粒体和消耗ATP的蛋白质在细胞尺度上可能相隔很远。在这种情况下，ATP从线粒体扩散到效应位点的速度可能太慢，无法维持正常的生化功能。这在肌肉和神经组织中尤为关键。这些细胞进化出了一种专门的机制——肌酸合成——来应对这一能量挑战[4]。
肌酸是一种含氮有机酸，作为关键的能量载体。其生理重要性源于其比ATP更强的扩散能力[5]。其高扩散速率是因为肌酸分子比ATP小，而电荷密度更高（由于分布面积较小）[6]。肌酸激酶介导肌酸向磷酸肌酸（PCr）的可逆磷酸化。线粒体中的肌酸激酶生成PCr，后者迅速扩散到需要能量的结构，如肌纤维和囊泡系统。在这里，PCr将其磷酸基团转移到ADP上，再生ATP的同时重新形成肌酸。值得注意的是，在这个循环过程中，肌酸会自发地非酶促转化为肌酐，通过肾脏排泄消除[6]。
一个基本原理是，系统的复杂性增加会导致其故障的可能性增加。在现代人类中，心肌就是一个复杂且需求高的系统的典型例子。心肌收缩装置的能量供应受损会降低心脏的泵血效率，从而影响所有依赖该系统的器官的功能[4]、[5]、[6]。尽管进化提供了补偿机制来减轻心肌功能障碍，但存在一个显著缺点：病理变化通常在“表面健康”的掩护下进行，没有特定的生理和生化筛查就无法检测到[7]。这种潜在的进展是心血管疾病死亡率与癌症并列成为21世纪主要死因的关键原因。
尽管肌酸代谢在生化上相对简单，但其途径仍不充分了解。已知肌酸转化为肌酐是一个非酶促过程，以恒定速率进行（每天转化总肌酸池的1-2%）[8]。相比之下，将肌酸代谢紊乱与心血管病理联系起来的证据很少。
在多种病理条件下观察到细胞内肌酸稳态的紊乱。在心力衰竭中，心肌肌酸和磷酸肌酸水平降低、PCr/ATP比率下降以及钙处理能力受损，导致能量逐渐耗竭[9]、[10]、[11]、[12]。在缺血性心肌病和心肌梗死中，由于线粒体功能障碍、缺氧和钙调节紊乱，肌酸严重耗竭，这与多项临床和实验结果一致[13]、[14]、[15]、[16]。心动过速进一步加剧了能量压力：长时间的高频兴奋加速了磷酸肌酸的消耗，耗尽了细胞内肌酸，并通过不适应的兴奋-收缩耦合导致Ca2+过载[17]。在肌肉萎缩症中，肌肉质量减少和肌酸回收能力受损，加上肌膜Ca2+内流和钙结合蛋白调节异常，扰乱了能量代谢和收缩性[18]。最后，肌酸代谢的遗传缺陷[19]、[20]，包括甘氨酸酰胺转移酶（AGAT）缺乏和肌酸转运蛋白缺乏（CTD），导致全身肌酸耗竭、肌肉无力和神经发育障碍，由于转运蛋白缺陷，治疗选择有限[21]。在本引言中，我们将重点讨论最常见的情况：心肌缺血。
心肌缺血的特点是心肌缺氧，引发一系列有害反应：无氧糖酵解导致乳酸积累和酸中毒，进而抑制ATP合成[22]。这种能量危机破坏了离子稳态，导致膜损伤和最终的心肌细胞死亡。随后的再灌注（血流恢复）通过氧化应激、自由基激活以及凋亡和坏死途径的诱导，进一步加剧了损伤。这种离子稳态紊乱的一个标志是细胞质内Ca2+浓度的病理性升高[22]、[23]。虽然Ca2+作为代谢适应的信号和肌肉收缩的触发因素的作用已有充分记录[24]，但其参与肌酸自发环化的潜力尚未被研究。
关于肌酸代谢，我们推荐两篇全面的文献综述供专家深入了解肌酸研究[21]、[25]。还需要强调几个关键点以支持我们研究目标的制定：
1.由于饮食中肉类摄入不足（素食饮食）或骨骼肌（包括心肌细胞）中肌酸转运蛋白的遗传缺陷，肌酸补充可能受到限制，这增加了患心力衰竭和死亡的风险[21]。
2.在影响心脏肌酸转运蛋白的遗传缺陷情况下，饮食中的肌酸补充无法恢复心肌细胞受损的能量代谢[21]。
如果不清楚任何病理的潜在分子机制，对其进行药理学矫正将受到严重限制，而这是确定可行药物靶点的先决条件。尽管肌酸在生理上具有重要意义[25]、[26]、[27]、[28]，但其环化的化学机制仍未被探索；据我们所知，尚未有量子化学研究绘制出肌酸转化为肌酐的潜在能量表面（PES），尤其是在Ca2+离子存在下的情况。
我们假设，延长钙离子在心肌细胞质中滞留的病理条件会逐渐损害心脏细胞的能量代谢，从而造成长期风险。为了验证这一假设，我们正在进行量子化学计算，以模拟在不同条件下的肌酸环化反应，包括Ca2+的存在。
我们提出，阐明肌酸环化的最有利路径，包括其可能的Ca2+催化作用，将为药物化学家揭示一个新的分子靶点。这可能为开发针对能量耗竭的心肌疾病的辅助疗法铺平道路，除了目前可用的增强心肌能量代谢的药物[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]。
