《Biochimie》：Aryl hydrocarbon receptor signaling in osteosarcopenia: an integrative framework for musculoskeletal aging
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这篇综述聚焦于衰老相关的肌肉骨骼退行性变——骨肌减少症（osteosarcopenia），提出了一个整合性理论框架，揭示芳烃受体（AhR）作为感知并整合环境（如污染物）、代谢（如色氨酸产物）和微生物信号的枢纽，在驱动骨与肌肉共丢失的衰老核心特征（如慢性炎症、线粒体功能障碍）中的关键作用，并指出了靶向AhR信号通路在维持老年肌肉骨骼健康方面的治疗潜力。
芳烃受体（AhR）信号在骨肌减少症中的作用：连接环境与衰老的枢纽
1. 引言
全球人口正迅速老龄化，但更长的寿命并不等同于更长的健康寿命。在诸多与年龄相关的健康问题中，骨肌减少症——即骨骼（骨量、强度）与骨骼肌（质量、功能）的同步衰退——已成为导致老年人跌倒、骨折、功能障碍和生活质量下降的主要因素。肌肉骨骼稳态的维持依赖于合成与分解代谢过程的精细平衡，这一平衡在衰老过程中被破坏。除传统认知的激素与机械因素外，环境暴露、微生物和饮食信号对组织稳态的影响日益受到重视。芳烃受体，作为一种配体激活的转录因子，能够整合这些多样化的信号，已成为调控肌肉骨骼稳态的关键调节因子。
2. AhR信号通路的机制
AhR是一个广泛表达的配体激活转录因子。在无活性状态下，它与HSP90等伴侣蛋白在细胞质中形成复合物。当与配体结合后，AhR发生构象变化，易位至细胞核，与AhR核易位蛋白（ARNT）形成异源二聚体。该复合物随后结合至DNA上的外源物反应元件，启动如CYP1A1、CYP1B1等一系列靶基因的转录，这是其经典的信号通路。除此之外，AhR还能通过与非经典通路蛋白（如KLF6、Wnt/β-catenin通路组分、NF-κB）相互作用，影响炎症、氧化应激、代谢和细胞命运等更广泛的细胞过程，而这些过程正是肌肉骨骼组织维持和衰老失调的核心。
AhR的活性高度依赖于配体，其配体主要分为三大类：环境外源性配体（如二噁英、多环芳烃）；内源性配体（主要为色氨酸衍生代谢物，如犬尿氨酸）；以及饮食和微生物来源的配体（如短链脂肪酸、吲哚-3-乙醛、硫酸吲哚酚）。
重要的是，AhR激活的生物学后果不仅取决于配体身份，还与信号持续时间和细胞背景密切相关。生理状态下，主要由饮食和肠道菌群产生的低亲和力配体引起AhR的瞬时激活，有助于维持组织稳态。相反，由高亲和力环境配体驱动的持续性AhR激活，则与肌肉和骨丢失等适应不良结局相关 。
3. AhR激活与ROS驱动的细胞应激
高亲和力配体（如TCDD）能强烈上调CYP1A1等酶，导致催化解偶联，从而持续产生活性氧（ROS）。AhR配体还能诱导NADPH氧化酶基因的转录，进一步促进超氧化物生成。以犬尿氨酸代谢物FICZ为例，高水平的ROS会抑制降解它的CYP1A1活性，导致FICZ积累，形成一个AhR激活不断增强的正反馈循环。持续的ROS产生会放大MAPK和NF-κB等细胞应激通路，促进炎症和分解代谢信号。过度的氧化应激特别损害肌肉骨骼组织内的干细胞和祖细胞巢，破坏氧化还原稳态，导致DNA损伤、干细胞耗竭，从而削弱组织的再生修复能力。
4. AhR与线粒体间的相互作用
线粒体是细胞能量生产、氧化还原稳态和应激信号的关键调节器。AhR信号与线粒体功能密切相关。研究表明，AhR本身存在于线粒体膜间隙，并与ATP合酶复合物相互作用。配体结合后，AhR会失去线粒体定位，转而进入核信号通路。多环芳烃暴露会诱导线粒体膜电位丧失、呼吸活性受损等缺陷，同时AhR激活还会抑制PGC1α，从而抑制线粒体生物合成和抗氧化防御，形成一个ROS积累和线粒体功能障碍的恶性循环。线粒体损伤对骨骼和肌肉这类高能耗组织尤为不利，损害成骨细胞、破骨细胞及肌细胞的能量供应，并导致干细胞/祖细胞耗竭。
5. 炎症衰老与犬尿氨酸-AhR轴
“炎症衰老”指伴随衰老发生的慢性低度炎症状态，可显著加速衰老和相关疾病。其核心特征之一是衰老细胞的积累及其分泌的衰老相关分泌表型（SASP），包括IL-6、IL-1β等促炎因子。慢性炎症会上调吲哚胺2,3-双加氧酶活性，将色氨酸代谢导向犬尿氨酸通路。犬尿氨酸是AhR的内源性配体，其积累会促进持续的AhR激活，而AhR-ARNT复合物又能上调氨基酸转运蛋白SLC7A5，进一步促进犬尿氨酸的细胞内摄取，从而强化这一信号轴。
越来越多的证据将升高的犬尿氨酸水平与肌肉萎缩、骨丢失和骨肌减少症联系起来。在细胞层面，犬尿氨酸暴露会增加人骨髓基质细胞的氧化应激，损害成骨细胞线粒体功能，抑制成骨分化。这一炎症-犬尿氨酸-AhR轴成为年龄相关性肌肉骨骼衰退的重要介质。
6. 骨骼与肌肉生理学基础
骨骼稳态由破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成之间的精密平衡维持。雌激素、雄激素等性激素在此过程中扮演核心角色，通过调控RANKL/OPG/RANK轴等机制抑制骨吸收、促进骨形成。同时，性激素通过维持线粒体健康和减少氧化应激来支持骨细胞功能。
骨骼肌质量和功能的维持则依赖于卫星细胞介导的肌生成，以及蛋白质合成与降解的动态平衡。同样，性激素通过增强IGF-1/PI3K/Akt/mTOR等合成代谢通路、抑制分解代谢通路，并改善肌纤维线粒体功能，来维持肌肉质量与力量。
7. AhR与雌激素受体（ER）的信号交互
AhR与ER信号通路紧密相连且相互影响。AhR激活会抑制ER信号，其机制包括：促进雌二醇代谢转化为活性较低的儿茶酚雌激素；竞争共同的转录共激活因子（如ARNT）；以及促进ERα的蛋白酶体降解。这种AhR对ER信号的抑制，可能是其在衰老（特别是女性绝经后）背景下加剧肌肉骨骼衰退的一个重要机制。
8. 慢性AhR激活是骨肌减少症的驱动因素
动物模型研究表明，慢性暴露于AhR激动剂会直接导致骨骼肌质量减少和神经肌肉接头完整性破坏，而AhR拮抗剂可以逆转这些萎缩表型。在骨骼方面，TCDD等配体通过AhR依赖性机制促进过度的破骨细胞分化和骨吸收，导致骨量减少。这些效应在AhR缺陷小鼠中并不出现，证实了AhR的核心作用 。
9. 肠道菌群失调与肌肉骨骼健康
肠道菌群通过产生代谢物（如短链脂肪酸、吲哚衍生物）在维持宿主代谢、免疫和肌肉骨骼稳态中至关重要。衰老伴随的肠道菌群失调（生态失调），与慢性炎症和肌肉骨骼健康恶化有关。菌群失调会改变色氨酸代谢，减少有益代谢物的产生，同时可能促进犬尿氨酸等产物的积累，从而干扰AhR信号稳态。
临床相关的一个例子是慢性肾脏病，其肾功能下降导致微生物来源的尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚）蓄积。硫酸吲哚酚作为AhR配体，能直接通过AhR依赖机制损害成骨细胞功能和肌细胞生成，促进骨丢失和肌肉萎缩，模拟了加速的肌肉骨骼衰老表型。
10. 结论
骨肌减少症是一种多因素疾病，源于代谢、炎症、内分泌和环境应激源的汇聚。本综述确立了AhR作为这些多样化信号在肌肉骨骼组织中的核心整合器。当AhR信号是瞬时且受严密调控时，它与合成代谢通路的对话支持生理适应和组织稳态。相反，持续或失调的AhR激活则会优先启动分解代谢信号程序，促进慢性炎症、线粒体功能障碍、氧化应激，并损害干细胞/祖细胞功能，最终驱动骨与肌肉的协同丢失。这些发现将AhR定位为连接衰老相关系统性应激源与骨肌减少症发病的关键机制环节，并凸显AhR信号通路作为旨在保护衰老过程中肌肉骨骼健康的干预措施的一个有潜力的治疗靶点。
