心肌梗死（MI），即心脏病发作，发生在心肌某区域的血流中断时，导致该区域发生组织重塑。这种重塑最终可能导致心力衰竭（HF）——一种心脏无法泵送足够血液以满足身体代谢需求的复杂综合征。尽管目前有临床管理策略，心力衰竭仍然是心肌梗死幸存者发病率和死亡率的重要原因1，这突显了开发促进心肌梗死后心肌和功能早期恢复的治疗策略的临床需求。临床前证据表明，将干细胞、生长因子、蛋白质和药物等生物制剂直接递送到梗死区域可以促进心脏功能的早期恢复2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15。在大多数研究中，这些益处在通过心肌内注射或通过连接到心外膜表面的生物材料载体在手术创建心肌梗死时给予单剂量的生物制剂后观察到2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15。这些方法包括用作治疗递送 depot 的水凝胶贴片和注射剂，以及注射到心肌中的聚（乳酸-羟基乙酸）微球，以实现局部、持续的药物释放16, 17, 18。虽然这些方法很有前景，但生物材料载体和支架需要一次性手术放置，无法根据患者对治疗的反应调整剂量。同样，虽然可注射制剂可以方便额外给药，但该过程具有侵入性且会引发局部炎症。可补充的心外膜储库系统19, 20, 21实现了将多种生物制剂非侵入性地局部递送到心脏心外膜表面。通过导管线将装有生物制剂的生物材料 depot 与皮下端口连接，可以实现持续的药物递送。
尽管取得了这些进展，可补充的心外膜储库系统仍存在局限性。首先，我们团队开发的带有半透膜的心外膜储库系统用于靶向治疗递送，但半透膜显著限制了生物制剂的扩散（速度约为正常情况的1.7倍），并且膜/组织界面处形成了纤维囊19, 22. 我们的计算研究表明，去除生物制剂与心外膜表面之间的膜可以改善这一情况，提高生物制剂在组织中的渗透率22。此外，去除与组织接触的膜有望减少纤维囊的形成，使装有生物制剂的生物材料与宿主心外膜更好地结合，从而促进双向细胞迁移或机械耦合，这对生物和机械治疗都有益处。
虽然现有的心外膜递送系统允许对有前景的生物制剂进行临床前给药方案研究，但还可以考虑多个参数来进一步优化这些系统中的生物制剂传输，从而在体内获得更好的治疗效果。这些参数包括与植入物相关的参数（如植入物/组织界面的组成、植入物大小和形状以及放置位置），以及局部心肌组织的特性（如心肌细胞的方向和血管化程度），这些特性会随着时间和患者心肌梗死位置及重塑阶段的变化而变化。为了研究这类患者特异性信息如何影响生物制剂传输，必须开发基于临床影像的计算模型，并理想情况下将其与生物制剂持续递送的生物学特征相结合。
在这项工作中，我们介绍了一种可补充的心外膜储库系统，该系统允许非侵入性多次给药，并实现装有生物制剂的生物材料与宿主心外膜的直接接触和结合，从而规避多孔膜的速率限制和界面处纤维囊的形成。我们选择明胶海绵作为生物材料载体，因为它在临床应用中表现良好且能够作为药剂库，并证明多次给予生物制剂代理物可以在离体肌肉组织中实现更好的生物制剂渗透。我们进行了基于MRI的有限元（FE）模拟，以高保真度模拟生物制剂代理物向心外膜递送后的组织和器官层面传输情况，并模拟了各向异性组织中的生物制剂扩散模式。此外，在一个针对患者个体化的左心室模型中，我们观察到包含血管清除机制可以减少药物的跨壁和表面渗透，进一步证明了多次给药以维持治疗生物制剂浓度的必要性。作为案例研究，我们使用这种可补充储库平台来研究单次、两次和三次给予FSTL1（一种已知能诱导原位心肌细胞再生的蛋白质）的治疗方案对心肌梗死大鼠模型的心脏功能、瘢痕形成和血管生成的影响。最后，我们展示了如何将这种计算机辅助设计方法扩展到针对患者个体的建模中，以优化植入物大小、方向、梗死大小、血管化程度和补药次数。我们提出了一个临床愿景，即通过患者影像和患者特异性建模来指导心外膜系统的设计、给药方案，最终优化治疗效果。
