《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Novel therapeutic topical gel approach for chronic inflammation and pain management in osteo- and viral-arthritis
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本研究针对骨关节炎（OA）及基孔肯雅病毒（CHIKV）诱发的关节炎中，疼痛与慢性炎症管理的临床挑战，开发了一种以盐酸小檗碱及黄连提取物为活性成分的前体脂质体凝胶递送系统。通过优化辅料配方，该凝胶实现了药物的高效包载与皮肤渗透，并在OA与CHIKV诱导的关节炎小鼠模型中证实其可有效减轻疼痛、抑制炎性因子、保护软骨并改善骨结构，为局部、长效的关节炎治疗提供了安全有效的新策略。
关节的慢性疼痛与炎症，是困扰全球数亿人的健康难题。骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为一种常见的退行性关节疾病，会导致疼痛、僵硬、肿胀和疲劳，严重损害活动能力并降低生活质量。更棘手的是，病毒感染，尤其是由伊蚊传播的基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV），能诱发严重的病毒性关节炎，其症状与OA相似甚至加剧，部分患者症状可持续数月乃至数年。目前，临床治疗主要依赖于非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇和生物制剂，这些方法往往只能提供暂时的症状缓解，且可能带来全身性的副作用。同时，药物在关节组织中的生物利用度低、渗透性差，一直是实现有效长期治疗的重大障碍。因此，开发一种能够实现局部、持续给药的创新剂型，以精准递送药物至病变关节，同时最大程度减少全身暴露，成为当前研究的热点与迫切需求。
为此，一项发表在《Biomedicine 》上的研究，报道了一种基于前体脂质体（proniosome）的新型局部外用凝胶递送系统。这项研究旨在克服传统治疗的局限性，为OA和CHIKV诱发的关节炎提供一种安全、高效的新型治疗选择。该研究由来自新加坡国立大学药学与制药科学系的Ay?a Altay Benetti等人共同完成。
为开展此项研究，研究人员主要运用了以下几个关键技术方法：研究首先采用Taguchi实验设计法，对包含Transcutol? P、Plurol? Diisostearique和Peceol?在内的多种辅料进行系统筛选与配方优化，以提升凝胶的包封率、药物释放及皮肤渗透性能。通过使用扫描电子显微镜（SEM）、动态光散射（DLS）、热重分析（TGA）和差示扫描量热法（DSC）等技术，对优化后凝胶的微观形态、粒径、ζ-电位及热稳定性进行了全面的理化表征。在体外渗透实验中，研究利用ReleGO?微流控扩散系统结合Strat-M?人工膜，模拟并评估了药物的透皮释放行为。最终，研究者通过构建两种临床前动物模型——单碘乙酸钠（MIA）诱导的小鼠OA模型和CHIKV感染诱导的小鼠关节炎模型——来综合评价优化配方的体内疗效与安全性，检测指标包括疼痛阈值（Von Frey试验）、关节影像学（Micro-CT）、组织病理学（H&E与Safranin-O染色）以及关键炎性细胞因子（如IFN-γ、IL-1α、IL-6）的表达水平。
3. 结果与讨论
3.1. 表征与优化
通过对四种不同辅料配方的表征，研究人员发现Run 2配方（含1.5% Transcutol P、2% Plurol? Diisostearique和2% Peceol?）表现出最高的药物包封效率（80.989 ± 7.247%）和48小时体外释放率（55.31 ± 11.2%），同时具有更小的粒径（99.62 ± 16.81 nm）和更低的ζ-电位（-7.12 ± 1.43 mV）。SEM图像显示该配方具有更密集、形态更完整的脂质体结构。实验设计分析表明，Peceol?对促进皮肤渗透的正面影响最大，而Plurol? Diisostearique则对药物包封和渗透均有积极贡献。Transcutol P在高浓度时可能因过度增溶和脱水效应，反而降低了药物释放和载体结构的完整性。热分析（DSC/TGA）显示所有配方均一稳定，Run 2配方含水量更高，可能带来更佳的用户使用感。综合各项指标，Run 2配方被选为后续研究的基础。
3.2. MIA诱导的小鼠OA模型动物研究
在OA模型小鼠中，为期7天的局部治疗表明，优化后的前体脂质体凝胶具有良好的安全性，未观察到肝（ALT水平无显著差异）肾（肌酐水平在正常范围内）毒性。在疼痛行为学测试中，经黄连提取物（Coptis Chinesis）前体脂质体凝胶和市售10%葡萄糖胺（Glucosamine）乳膏治疗的小鼠，其爪退缩阈值（PWT）逐渐升高，最终达到与假手术组相当的水平；盐酸小檗碱（Berberine hydrochloride）凝胶也显示出显著的疼痛缓解效果。Micro-CT分析显示，所有治疗均在一定程度上改善了骨微结构参数，其中黄连提取物凝胶在恢复骨体积分数（BV/TV）、降低骨小梁分离度（Tb.Sp）方面效果突出，提示其对OA相关的软骨下骨异常重塑可能有改善作用。组织病理学评估（Mankin评分和Safranin-O染色）进一步证实，两种前体脂质体凝胶（特别是小檗碱凝胶）在促进软骨基质中蛋白聚糖沉积、保护软骨结构完整性方面，效果优于市售葡萄糖胺乳膏。
3.3. CHIKV小鼠模型动物研究
在CHIKV感染诱导的关节炎模型中，每日局部应用10 mg/mL的小檗碱前体脂质体凝胶，能显著减轻感染足垫的关节肿胀。虽然对血液中病毒RNA载量的影响有限，但该治疗显著下调了关节局部关键促炎细胞因子的表达，包括干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-1α（IL-1α）和白介素-6（IL-6）。这些细胞因子在病毒性和骨性关节炎的炎症级联反应和关节破坏中起着核心作用，其表达水平的降低表明该凝胶能有效抑制局部炎症反应，为缓解病毒性关节炎症状提供了分子层面的证据。
4. 结论
本研究成功开发并优化了一种基于前体脂质体的局部外用凝胶递送系统，用于递送小檗碱及黄连提取物。优化配方（含Plurol? Diisostearique和Peceol?）能有效促进脂质体自组装，提高药物包封与透皮性能。在OA和CHIKV诱导的关节炎两种小鼠模型中，该凝胶均展现出卓越的治疗潜力：它能有效缓解疼痛、抑制炎症因子释放、保护软骨免受降解并改善软骨下骨的微结构。与市售葡萄糖胺产品相比，本研究中的前体脂质体凝胶在促进软骨修复方面显示出更优的趋势。更重要的是，局部给药方式避免了显著的全身毒性。这些发现表明，该前体脂质体凝胶平台不仅能用于传统OA，也对病毒诱发的关节炎具有治疗价值，为开发局部、长效、安全的关节炎新型疗法提供了坚实的临床前证据，并为其未来的临床转化奠定了重要基础。
