综述：靶向酸敏感离子通道的毒素肽：癌症诊断与治疗的新机遇

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Toxin peptides targeting acid-sensing ion channels: Opportunities for cancer diagnosis and therapy

这篇综述系统性地阐述了酸敏感离子通道（ASICs）在生理和癌症病理中的作用，并重点介绍了多种天然来源的毒素肽（如PcTx1、Mamb、APETx2、MitTx）作为高选择性、高效的分子工具，在揭示ASIC结构功能、调控其活性以及在癌症诊疗中的转化潜力。文章探讨了ASICs（尤其是ASIC1a）在多种肿瘤中过表达，并通过调节细胞增殖、迁移、侵袭和细胞死亡等过程促进肿瘤进展，为基于ASIC的癌症诊疗策略提供了理论依据和新的研究视角。

　　

酸敏感离子通道（ASICs）是一类广泛分布于哺乳动物神经系统的质子门控阳离子通道，主要传导钠离子（Na⁺），部分亚型（如ASIC1a）也具有钙离子（Ca²⁺）通透性。作为组织酸化的传感器，ASICs在神经元兴奋性、突触可塑性和疼痛感知等生理过程中扮演关键角色。近年来，研究发现ASICs在多种癌症类型中异常表达或功能失调，尤其是在酸性肿瘤微环境中，其活化通过介导Ca²⁺内流和激活下游信号通路，驱动肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT）等恶性表型，使其成为潜在的癌症治疗靶点。

动物毒液是筛选ASIC特异性配体的宝贵资源。其中，多种毒素肽因其高亲和力和亚型选择性，已成为研究ASICs结构和功能不可或缺的分子探针。来自蜘蛛的PcTx1能特异性抑制ASIC1a；来自海葵的APETx2则主要靶向ASIC3；从黑曼巴蛇毒中分离出的Mambalgins（Mamb）是ASIC1的特异性阻断剂；而来自珊瑚蛇的MitTx则是一种ASIC1的强效激动剂。这些毒素通过与ASICs胞外结构域的不同区域结合，调控通道的开放和关闭状态，为理解ASICs的门控机制提供了重要见解。尤为重要的是，通过X射线晶体学和冷冻电镜解析的PcTx1-ASIC1、Mamb-ASIC1以及MitTx-ASIC1复合物结构，直观地揭示了这些毒素与通道相互作用的分子细节。

ASICs与多种癌症密切相关，在肿瘤组织或细胞系中存在过表达现象。研究显示，在乳腺癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌、胰腺癌和黑色素瘤等肿瘤中，ASIC1a的表达显著上调，并与患者预后不良相关。肿瘤细胞通过ASICs感知胞外酸化，进而激活钙依赖性信号通路，如Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）-细胞外信号调节激酶（ERK）通路、核因子κB（NF-κB）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，从而促进肿瘤进展。然而，值得注意的是，在胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中，ASIC1a的激活反而会抑制细胞增殖并诱导坏死，提示其作用可能具有细胞类型和肿瘤微环境依赖性。

在基础研究中，毒素肽作为特异性工具，被广泛用于鉴定癌细胞系中表达的ASIC亚型，并探究其在肿瘤生物学中的功能。例如，利用PcTx1证实了ASIC1a在肺癌A549细胞和乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞中的功能性表达及其对细胞增殖和迁移的促进作用。Mamb在黑色素瘤和肺癌细胞中也显示出抑制肿瘤增殖和迁移的能力。更有趣的是，在体内肿瘤模型中，PcTx1的局部注射能够显著抑制乳腺癌和肝细胞癌移植瘤的生长，展现了其作为潜在治疗药物的前景。这些研究不仅验证了ASICs作为癌症治疗靶点的可行性，也凸显了毒素肽在转化医学中的巨大潜力。

总结而言，ASICs是连接肿瘤酸性微环境与恶性进展的关键分子开关。来源于动物毒液的毒素肽，凭借其卓越的选择性和效力，不仅是解码ASIC生物学功能的有力工具，更是一类极具开发前景的先导化合物。它们为开发针对ASICs的新型癌症诊疗策略——包括用于肿瘤成像的诊断探针和基于毒素或其衍生分子的靶向疗法——开辟了全新的道路。未来的研究需要进一步阐明ASICs在特定肿瘤类型和不同肿瘤阶段中的作用机制，优化毒素肽的药代动力学特性，以推动其向临床应用的转化。