《Biosensors and Bioelectronics》：Microneedle-integrated biosensors for smart wound monitoring
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本文系统性综述了整合微针（MN）与生物传感器以实现慢性伤口（CW）智能监测的最新进展。面对全球日益增长的慢性伤口负担，传统基于视觉和活检的监测方法存在侵入性、耗时且干扰愈合过程等局限。作者阐述了伤口愈合的四个重叠阶段（止血、炎症、增殖、重塑）及慢性伤口（如糖尿病足溃疡DFU）因持续炎症、微生物定植而停滞的病理特征。综述重点分析了用于伤口监测的微针类型（实心、中空、可膨胀、涂层）、材料选择（聚合物、金属、水凝胶）、设计考量（生物相容性、机械性能、几何结构）以及集成生物传感技术（电化学、光学）的最新趋势。文章进一步讨论了此类设备在实现个性化、微创、实时伤口护理方面的潜力，同时指出了其在伤口复杂微环境（如pH、蛋白酶、生物膜）中面临的挑战及监管审批路径。该文为加速微创传感产品进入慢性伤口管理市场提供了关键见解和路线图。
伤口管理的现状与挑战
皮肤是人体最大的器官，作为抵御外部环境、病原体和机械应力的屏障。当皮肤受伤后，会启动一个复杂而紧密调控的愈合过程，包括止血、炎症、增殖和重塑四个重叠阶段。然而，糖尿病、免疫疾病、衰老等多种因素可导致这一过程失调，使伤口陷入持续的炎症状态，无法及时愈合，从而形成慢性伤口。慢性伤口已成为一个日益严重的全球性医疗问题，影响全球数百万人，严重降低患者生活质量，并常导致截肢甚至死亡。高达60-80%的慢性伤口被病原微生物定植，进一步延迟愈合。
目前，慢性伤口的诊断主要依赖于对伤口区域的频繁视觉检查和触诊，这不仅可能干扰愈合过程，而且具有主观性，依赖于临床医生的经验。作为补充的活检或拭子采样则需要进行后续的实验室分析，过程痛苦、耗时且耗费资源。因此，迫切需要一种微创、可靠、低成本且能提供伤口环境实时信息的监测新策略。
智能监测的新兴解决方案
过去十年，旨在促进愈合并监测伤口环境的“智能敷料”蓬勃发展。其中，基于微针的设备作为传统实验室分析的有前景的替代方案，日益受到关注。微针是微米尺度的针状结构，可无痛穿透皮肤角质层，到达更深层的组织。与仅依赖表面渗出液的平面传感器相比，微针传感器能够触及更深的伤口层，直接对创面床或组织间液进行采样。这提供了更稳定、更具生理代表性的生化环境，减少了表面碎屑、坏死组织和生物膜污染的风险，从而提高了信号特异性，并能接触到仅存在于深层伤口、与局部组织病理生理更紧密相关的分析物（如革兰氏阴性菌和金属蛋白酶）。
微针可按结构分为实心、中空、可膨胀（水凝胶形成）和涂层四种基本类型。用于监测应用的微针可由多种材料制成，包括金属、硅和聚合物。聚合物微针因其良好的生物相容性、较低的成本、可调的机械性能以及易于和可重复的制造而备受青睐。特别是可膨胀/水凝胶形成微针，它们能够提取液体而溶解最小化，减少了潜在浸出物在皮肤中的沉积，并通过对潮湿创床的强组织互锁和形状保持能力，提高了生物传感的质量。
微针在伤口环境中的设计考量
将微针应用于伤口监测，需综合考虑其生物相容性、机械性能和几何结构。理想的敷料（无论是否含微针）应能保护伤口免受外部环境影响，同时具备生物相容性、允许气体传输、提供湿度控制并促进愈合。因此，材料选择和安全性评估至关重要。聚合物如聚乙烯醇、透明质酸、壳聚糖等因其良好的生物安全性而被广泛应用。
机械性能方面，微针需要足够的初始刚度以避免插入过程中针尖断裂或弯曲，但随后其刚度应缓慢降低以匹配组织顺应性，促进无疤痕愈合。通过调整聚合物共混物、填充剂或交联剂，以及优化微针的形态（如高度、尖端半径、基底直径、间距和几何形状），可以精细调控其机械性能。通常，微针高度应保持在1毫米以下以避免刺激皮肤伤害感受器引起疼痛，尖端半径在1-25微米之间，基底宽度在10-300微米之间，以利于有效穿透。
伤口环境复杂多变，其pH值、活性氧、基质金属蛋白酶水平等在正常愈合伤口和慢性伤口中存在显著差异。因此，所选材料需能耐受宽范围的pH值，抵抗高水平的活性氧和蛋白酶，并具有一定的抗菌性。设计时推荐使用尖端锐利、高宽比小、高度根据伤口深度定制、阵列密度适中的聚合物微针。
集成生物传感与监测应用
微针平台本身可以作为采样工具，与平面上的传感元件结合；也可以将传感元件直接集成到微针内部或表面。生物传感器，特别是电化学和光学传感器，能够检测多种与伤口状态相关的生物标志物。例如，白细胞介素-1β (IL-1β)、白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等促炎因子，以及基质金属蛋白酶 (MMP)、活性氧 (ROS)、pH值和特定细菌代谢物等，都是指示感染和炎症状态的关键指标。
通过将微针阵列与多个传感器耦合，可以形成多重传感层，同时检测多种分析物，提供更全面的伤口微环境信息。一些研究已经开发出能够实时、连续监测这些标志物的微针集成传感贴片，并在体外和动物模型中验证了其性能。
迈向个性化闭环伤口护理
微针集成智能贴片不仅能够监测，还能与治疗功能结合，形成“监测-治疗”闭环系统。例如，微针可以负载抗菌药物（如银纳米颗粒、抗生素）或生长因子（如血管内皮生长因子VEGF）。当传感器检测到感染或炎症标志物水平升高时，可以触发药物的按需释放，实现精准治疗。此外，微针的穿透能力有助于破坏伤口表面形成的细菌生物膜，提高抗菌剂的疗效。
这种结合了传感与反馈治疗功能的设备，代表了未来伤口护理的方向——个性化、动态调整的治疗方案。它能够减少不必要的敷料更换，实现远程监控，最终改善患者预后，降低医疗成本。
监管路径与未来展望
尽管前景广阔，但微针集成监测设备要进入临床应用并实现商业化，必须通过严格的监管审批。在美国，这类设备通常被归类为II类医疗器械，需要通过510(k)或从头申请途径获得美国食品药品监督管理局批准。在欧洲，根据医疗器械法规，它们可能被归类为IIa类，需要获得公告机构颁发的CE标志。审批的核心在于证明设备的安全性、性能和生物相容性，通常需要遵循ISO 10993系列标准进行一系列体外、离体和体内评估。
当前的研究仍面临一些挑战，包括在长期使用中潜在的生物污染、材料在伤口复杂环境中的稳定性、大规模制造的可行性以及临床验证的缺乏。未来的研究需要进一步优化微针的设计和材料，开发更稳定、更灵敏的传感界面，并开展严格的临床试验来验证其在真实世界中的有效性和安全性。同时，与人工智能相结合，对监测数据进行深度分析，有望实现更精准的伤口愈合预测和干预决策。
总之，微针集成生物传感器为慢性伤口的智能监测和管理提供了极具潜力的解决方案。通过持续的创新和跨学科合作，这些设备有望在未来彻底改变伤口护理模式，为数百万患者带来福音。
