新生儿期的炎症通过表观遗传机制调控BAG3蛋白，从而激活腹侧海马区的小胶质细胞，进而增加小鼠成年后患抑郁症的风险

《Brain, Behavior, and Immunity》：Neonatal inflammation induces ventral hippocampal microglial priming via epigenetic regulation of BAG3 to enhance adult depression susceptibility in mice

新生儿适度炎症通过BAG3依赖的小胶质细胞预激活增强成年抑郁易感性，表观遗传调控（DNA甲基化异常）介导神经炎症与HPA轴功能异常，药物（四环素类）和基因干预可逆转这一过程。

　　

杨阳|荣静|张玉洁|朱一超|王晓莉|莎莎|姚俊|杜俊|周蓉

南京医科大学生理学系，中国南京211166

摘要

背景

新生儿炎症会增加成年后患抑郁症的风险，但其机制尚不清楚。根据“双击假说”，早期炎症可能会增加对后期压力的脆弱性。新生儿炎症是否通过小胶质细胞的激活来诱发抑郁症的易感性，以及这一过程的分子基础，目前仍不清楚。

方法

新生小鼠（出生后第4天）接受腹腔注射脂多糖（LPS；10、50或100 μg/kg）或生理盐水。成年后，这些小鼠暴露于亚阈值的2周慢性不可预测的轻度压力（CUMS）环境中。研究评估了类似抑郁的行为、小胶质细胞的激活状态、分子变化以及DNA甲基化情况。同时进行了基因（Bag3敲除）和药物（米诺环素；S-腺苷甲硫氨酸，SAM）干预。

结果

新生儿暴露于中等剂量的LPS（50 μg/kg）会选择性增加成年后出现抑郁样行为的易感性，并在腹侧海马区（vHPC）引起小胶质细胞的激活。亚阈值的CUMS单独作用无法引起小胶质细胞激活或抑郁表型，但能够强烈激活已被激活的vHPC小胶质细胞，触发神经炎症，并在新生儿LPS暴露的小鼠中诱发抑郁样行为；这些效应可以通过米诺环素完全逆转。新生儿中等剂量的LPS在vHPC中引起了持续的BAG3上调。基因敲除Bag3可以消除小胶质细胞的激活和抑郁易感性。在表观遗传学层面，新生儿中等剂量的LPS导致Bag3启动子的持续低甲基化，而SAM补充可以逆转这一现象。

结论

中等程度的新生儿炎症通过持续的表观遗传重塑，在腹侧海马区建立了一个依赖BAG3的小胶质细胞激活状态，从而增加了对成年压力诱导的抑郁的脆弱性。这些发现表明，以BAG3为中心的表观遗传-小胶质细胞相互作用是连接早期炎症与后期抑郁易感性的关键机制。

引言

神经精神障碍越来越多地被理解为一种发育编程的结果。这一框架认为，在敏感的早期生活阶段经历的不良事件会在大脑结构、功能和心理健康上留下持久的印记。在早期风险因素中，如母体压力、系统性感染和环境逆境中，新生儿炎症已成为成年抑郁症的一个强有力决定因素。这表明，在这一关键时期短暂的免疫挑战可以直接导致后期出现抑郁症状。（Andersen, 2022; Khantakova et al., 2022）。

临床证据强烈支持这一关联。早产儿往往经历系统的新生儿炎症，他们在成年后表现出显著增加的抑郁障碍发病率（Baumeister et al., 2016）。啮齿动物模型通过让新生儿暴露于脂多糖（LPS）来重现这些观察结果，LPS是一种病原体相关分子模式（PAMP），模拟了早产儿所面临的外周炎症挑战。Majidi-Zolbanin等人（2013年）的开创性研究，以及后续的研究（Doosti et al., 2013; Sominsky et al., 2012; Walker et al., 2004, 2012）表明，新生儿LPS暴露会导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能的持久改变和成年后的抑郁样行为。这些发现为动物模型提供了有力的因果证据，与临床观察结果一致，尽管连接早期炎症与成年抑郁的神经生物学机制仍大部分未解。

抑郁表型的延迟出现与“双击假说”在概念上是一致的，该假说认为早期的伤害（第一次打击）会使神经生物学系统敏感化，降低对后期压力源（第二次打击）的不适反应阈值，从而引发明显的病理变化（Worlein, 2014）。在这个框架下，新生儿炎症可能不会直接诱发抑郁行为，而是建立了一种潜在的脆弱性，使大脑对后续挑战产生过度反应。如果确实如此，一个关键且未解决的问题是：短暂的早期免疫挑战是如何在神经生物学途径上留下对抑郁的持久易感性的？

一个将新生儿炎症与长期脆弱性联系起来的有力机制是大脑的常驻免疫系统。小胶质细胞和星形胶质细胞作为免疫和压力相关信号的中心整合者，在与情绪相关的回路中发挥关键作用，包括前额叶皮层（PFC）和腹侧海马区（vHPC）（Troubat et al., 2021; Nettis et al., 2021; Bassett et al., 2021）。重要的是，这两种胶质细胞在持续免疫适应能力上存在显著差异。

已知小胶质细胞在免疫挑战后会进入一种持续的激活状态，其特征是其免疫设定点的长期改变，而不是明显的激活（Niraula et al., 2017; Wendeln et al., 2018）。在基础条件下，被激活的小胶质细胞相对静止。当暴露于二次挑战时，它们会引发过度的炎症反应，这一特性在多种中枢神经系统疾病中越来越受到重视（Zhang et al., 2022; Niraula et al., 2017）。相比之下，星形胶质细胞容易激活，并在细胞因子信号传导、代谢支持和突触调节中起关键作用，但目前体内证据并不支持星形胶质细胞存在类似于小胶质细胞敏感化的稳定、持久激活状态（Lee et al., 2025）。

基于这些区别，我们假设新生儿炎症作为第一次打击，优先建立小胶质细胞的激活状态，从而为后续的压力源（第二次打击）创造了潜在的脆弱性，并将早期免疫挑战与成年抑郁易感性联系起来。为了验证这一假设，本研究提出了三个连续的问题：（1）新生儿炎症是否增加了对压力诱导的抑郁相关改变的脆弱性？（2）这种抑郁易感性是否与抑郁相关脑区中已被激活的小胶质细胞表型有关，并由它介导？（3）哪些分子机制有助于这种激活状态的建立和维持？

部分摘录

动物

所有研究均获得了南京医科大学动物护理和使用委员会的批准，实验方案遵循NIH《实验室动物护理和使用指南》中的规定。C57BL/6小鼠（野生型，WT）从南京医科大学动物模型中心购买。Bag3敲除（Bag3^?/^?）小鼠从上海模式生物中心购买（NM-KO-226253）。所有小鼠都在有控制的条件下饲养，遵循12小时光照-黑暗周期。

严重的新生儿LPS足以诱发成年后的抑郁样表型和HPA轴过度活跃

为了研究新生儿炎症挑战与后续行为结果之间的潜在联系，出生后第4天的WT小鼠接受了单次腹腔注射LPS（10、50或100 μg/kg）或生理盐水。所选剂量涵盖了生理学上相关的新生儿炎症严重程度范围——轻度、中度和重度——与已建立的早期免疫激活的啮齿动物模型一致[2, 3, 35, 36]。这种实验设计使得能够系统地评估剂量-反应关系。

讨论

我们的研究表明，中等程度的新生儿炎症是一种发育编程事件，会在成年后种下对压力诱导的抑郁的潜在脆弱性。我们发现，腹侧海马区（vHPC）中被激活的小胶质细胞是连接早期炎症与成年抑郁易感性的关键中介，而通过启动子低甲基化引起的BAG3上调驱动了这种激活，建立了一个表观遗传-小胶质细胞的通路。

结论和未来方向

本研究确定了一个以BAG3为中心的表观遗传-小胶质细胞通路，为中等程度新生儿炎症如何编程对压力诱导的抑郁的持久脆弱性提供了机制框架。通过启动子低甲基化导致的持续BAG3上调，建立了被激活的vHPC小胶质细胞状态，放大了对亚阈值成年压力的神经炎症、神经内分泌和行为反应。这些发现揭示了一个统一的表观遗传和小胶质细胞机制，将早期生活与

伦理批准和参与同意

所有动物实验方案均获得了南京医科大学动物护理和使用委员会的批准（申请编号：IACUC-2022-067）。

CRediT作者贡献声明

杨阳：方法学。荣静：方法学。张玉洁：方法学。朱一超：方法学。王晓莉：方法学。莎莎：方法学。姚俊：方法学、研究。杜俊：方法学。周蓉：撰写——原始草稿、数据管理、概念化。

资助

本工作得到了中国国家自然科学基金（81471385）和江苏省自然科学基金（BK20151552）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

不适用。