《Brain, Behavior, and Immunity》：Changes in kynurenine pathway metabolites and brain structure in response to behavioral activation therapy
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行为激活疗法（BA）通过调节色氨酸代谢途径（KP）相关代谢物（如KynA/QA比值）和灰质体积（GMV）影响抑郁症患者的神经可塑性，左putamen体积显著减少，KynA/QA上升与右海马及杏仁核体积增加相关，且QA下降与长期症状改善相关。
作者名单：Cherry Youn、Bart N. Ford、Elisabeth Akeman、Christopher Martell、Martin P. Paulus、Jonathan Savitz、Robin L. Aupperle
美国俄克拉荷马州塔尔萨市Laureate脑研究所
摘要
行为激活疗法（BA）是治疗重度抑郁症（MDD）的有效方法，但其神经生物学作用机制尚不明确。本研究是对两项BA临床试验数据的二次多模态分析，将先前报道的犬尿氨酸通路（KP）指标与结构性磁共振成像（MRI）结果进行了整合。我们探讨了：(a) BA是否与特定脑区（海马体、杏仁核和纹状体）的灰质体积（GMV）在治疗前后的变化相关；(b) BA引起的KP代谢物（包括犬尿氨酸酸（KynA）、喹啉酸（QA）以及KynA/QA比值）的变化是否与GMV的变化存在关联。27名患有情绪和焦虑障碍并伴有临床显著抑郁症状的参与者接受了10周的BA治疗，治疗前后均进行了血液采样和MRI检查。KP代谢物通过高效液相色谱-串联质谱法进行测定。数据分析采用了线性混合效应模型和回归分析，并控制了年龄、性别、BMI、治疗组及颅内体积等因素的影响。所有p值均经过FDR校正。结果显示，BA治疗后左侧壳核体积显著减少（β = -0.11，p < 0.05）。基线时，QA与双侧尾状体体积呈负相关（左侧：r = -0.47，p < 0.05；右侧：r = -0.49，p < 0.05）。BA治疗后KynA（β = 0.183，p < 0.01）和KynA/QA比值（β = 0.159，p < 0.05）的增加与右侧海马体体积的增加相关；KynA的变化还与右侧杏仁核体积的增加呈正相关（β = 0.234，p < 0.05）。进一步分析发现其他KP代谢物（如3-羟基犬尿氨酸、色氨酸）也与脑体积变化存在关联。基线KP代谢物和GMV水平无法预测治疗后的症状变化。在针对性前瞻性研究中，治疗前后的QA水平降低与3个月时抑郁和焦虑症状减轻相关，而预设ROI内的GMV变化则无法预测3个月后的症状。这些发现表明BA与情感神经回路中的KP代谢和GMV变化有关，且QA的变化可能预示着长期临床疗效。然而，由于样本量有限且缺乏对照组，这些结果仍处于初步阶段，无法确定观察到的变化是由BA的特异性效应还是时间本身的影响所致。未来需要采用随机临床试验设计、更大样本量和多模态方法来进一步阐明KP代谢物在BA治疗中的具体作用。
引言
重度抑郁症（MDD）是全球致残的主要原因，与心理症状和神经生物学改变相关，包括免疫信号传导紊乱（Miller等人，2009；Irwin和Miller，2007）。行为激活疗法（BA）等心理干预措施已被证明有效（Butler等人，2006；Dimidjian等人，2006），但治疗反应的异质性仍是一个临床挑战（Dimidjian等人，2006），仅有约40%的患者表现出显著改善，超过一半的患者在治疗后几年内复发（Cuijpers等人，2021；Steinert等人，2014）。因此，寻找能够预测或监测治疗反应的生物标志物对于实现个性化治疗至关重要。此外，了解心理干预如何影响大脑和免疫功能有助于阐明症状变化的机制，并优化治疗方案。
结构成像研究表明，抑郁症患者与非精神疾病对照组相比存在形态学差异，包括关键皮质-边缘结构（如海马体、杏仁核和纹状体）的GMV减少（Campbell等人，2004；McKinnon等人，2009；Savitz和Drevets，2009；Videbech & Ravnkilde，2004；Hamilton等人，2008；Savitz和Drevets，2009；Koolschijn等人，2009；Savitz和Drevets，2009）。心理治疗与涉及情绪和认知控制的大脑区域的结构变化相关。特别是认知行为疗法（CBT）已被证明能增加杏仁核和伏隔核等边缘区域的GMV，并减少海马体体积（Meng等人，2021；Redlich等人，2025；Seminowicz等人，2013）。这些发现提示心理治疗可能促进情绪调节和认知控制相关神经回路的神经可塑性。尽管确切的神经生物学机制尚不清楚，但心理治疗诱导的神经可塑性可能涉及炎症和代谢途径（Savitz，2020）。
犬尿氨酸通路（KP）是色氨酸代谢的主要途径，也是炎症的关键调节因子。KP产生的多种代谢物具有神经活性。喹啉酸（QA）是一种谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂，具有促炎和神经毒性作用（Savitz，2016；Schwarcz等人，2012），而犬尿氨酸酸（KynA）则作为NMDA拮抗剂，具有神经保护作用（Savitz，2020；Tanaka等人，2022）。在炎症条件下，色氨酸代谢倾向于生成QA，导致KynA水平下降，这种不平衡与情绪障碍相关（Meier等人，2016；Myint等人，2007；Savitz等人，2015d）。KP的失调，尤其是QA水平升高和KynA水平降低，与抑郁症状及大脑结构和功能改变有关（Paul等人，2022；Savitz等人，2015b）。
在先前的研究中，我们发现BA可降低QA水平并增加KynA/QA比值（Savitz等人，2022）。在独立横断面样本中，我们观察到临床抑郁患者的神经保护作用与海马体、杏仁核和基底节GMV的增加相关（Savitz等人，2015a；Savitz等人，2015c）。这些发现提示神经保护性和神经毒性犬尿氨酸代谢物之间的平衡可能是心理治疗引起的大脑结构变化的基础。因此，本研究重点探讨BA对KynA、QA和KynA/QA比值变化与这些脑区结构变化之间的关系。我们考虑了两种相互独立的机制：一种机制是BA可能减轻压力和炎症，使色氨酸代谢从QA/3-羟基犬尿氨酸途径转向KynA途径，从而促进海马体-纹状体的可塑性；另一种机制是BA可能直接激活奖赏回路，支持回路可塑性，进而改善症状并使免疫激活和KP指标恢复正常。在本研究中，我们检验了10周BA治疗期间KP代谢物的变化是否与海马体、杏仁核、尾状体、壳核和伏隔核等预定义脑区的GMV变化相关，同时探讨了基线KP代谢物水平与后续大脑结构变化的关系。由于仅有两个时间点（治疗前和治疗后），本研究无法确定因果关系的方向。此外，KP代谢物和MRI测得的GMV最好被视为情境依赖的生物标志物，而非绝对的“有益”或“有害”因素。基于现有研究结果，我们假设KynA/QA比值的增加与海马体、杏仁核和基底节GMV的增加相关，这与向神经保护性平衡转变有助于维持大脑结构完整性的观点一致（Savitz，2020）。
研究设计与参与者
本研究结合了两项更大规模临床试验的数据，这些试验旨在识别治疗反应的神经影像学和行为预测因素。第一项为非随机、非盲法临床试验，所有参与者均患有临床显著的抑郁症并接受了BA治疗（ClinicalTrials.gov: #NCT02602340）。第二项为随机、非盲法临床试验，参与者患有广泛性焦虑障碍（GAD）的临床症状。
BA对大脑结构的影响
我们使用线性混合效应模型（LMEs）分析了BA对五个预定义脑区（海马体、杏仁核、伏隔核、尾状体和壳核）GMV的影响。仅左侧壳核在治疗前后显示出统计学上的显著变化（β = -0.11，p < 0.05）。另有7个脑区的GMV在治疗后出现非显著减少：左侧海马体、左侧伏隔核、右侧壳核和双侧杏仁核。
讨论
本研究探讨了BA是否改变了GMV，以及治疗相关的KynA、QA和KynA/QA比值变化与皮质-边缘和纹状体区域GMV的变化之间的关系。主要发现如下：(1) 预设脑区的GMV随时间呈现下降趋势，但仅左侧壳核的变化具有统计学意义；(2) 基线QA水平与双侧尾状体体积呈负相关；(3) 与预期相反，KynA和QA的水平均有所增加。
作者贡献声明
Cherry Youn： 草稿撰写、软件开发、方法学设计、数据分析、概念构建。
Bart N. Ford： 文稿审阅与编辑。
Elisabeth Akeman： 文稿审阅与编辑。
Christopher Martell： 文稿审阅与编辑。
Martin P. Paulus： 文稿审阅与编辑。
Jonathan Savitz： 文稿审阅与编辑、草稿撰写、研究监督。
Robin L. Aupperle： 文稿审阅与编辑、研究监督。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
