《Brain Research Bulletin》：Neural Circuitry Remodeling in Chronic Pain and Depression Comorbidity: Toward an Emotion-Perception Integration Network Model
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本文系统性地阐述了慢性疼痛与重度抑郁症高度共病的深层神经机制，突破了传统“症状叠加”的认知，提出了“情感-感知耦合网络”新模型。文章揭示了前额叶皮层、前扣带回、杏仁核、奖赏系统等关键脑区的功能与结构重塑是共病的核心基础，并着重探讨了针对这些共享神经通路的多种干预策略（如rTMS、tDCS、氯胺酮、BDNF调节剂）的转化潜力，为未来实现从“症状控制”到“机制修复”的精准治疗范式转变提供了重要理论框架。
神经环路重塑：连接疼痛与抑郁的桥梁
慢性疼痛与重度抑郁症是全球范围内高致残性疾病，二者频繁共病，形成双向恶性循环，显著加剧患者的功能损害与治疗抵抗。近年研究表明，这种共病本质源于感觉-疼痛系统与情感系统的深度功能耦合及神经网络重塑，而非简单的症状重叠。多种神经影像学、动物模型及神经调控研究证实，前额叶皮层、前扣带回、杏仁核、海马、脑岛及奖赏系统等关键脑区在共病状态下呈现出一致的异常，共同构成了一个调控疼痛、情感与认知的跨脑区网络。
共病状态下的认知加工与行为反应重构
在行为与认知层面，慢性疼痛与抑郁症患者均表现出显著的相似性，如持续的负性情绪、兴趣减退、快感缺失、精力下降及各种形式的睡眠障碍。长期躯体不适常导致CP患者社会退缩与活动减少，进而引发显著的快感缺失与回避行为，这与MDD患者常见的情感麻木和愉悦感丧失高度相似。认知上，两者都具有灾难化思维和反刍思维的显著倾向。CP患者倾向于夸大疼痛的威胁与不可控性，而MDD患者则常陷于自我批评或过去失败触发的负性记忆沉思。这些认知扭曲不仅助长了无助感和失控感，也显著加剧了对症状的负性情绪反应。
关键脑区异常：感知-情感系统的重塑
为了系统阐明共病状态下核心神经环路的病理性重塑，研究者总结了从正常生理功能到共病异常的关键脑区系统性转变及其功能意义。这些改变并非孤立现象，而是构成了一个逐步演进、自我强化的病理性网络基础：自上而下的皮层调控失败与边缘系统情感信号放大相互加剧；奖赏系统抑制加深快感缺失；持续的应激反应在神经内分泌水平巩固了全脑异常。
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前额叶皮层：作为整合疼痛感知、情绪调节和高级认知控制的关键枢纽，其功能异常是CP-MDD共病的核心神经节点。在共病患者中，内侧前额叶皮层往往过度活跃，与边缘系统（如杏仁核）的功能连接显著增强，这被认为是负性情绪持续放大的神经标志。而背外侧前额叶皮层则常表现为活动降低和与其他脑区功能连接减弱，提示认知抑制能力受损。这种“双向功能解离”现象——即DLPFC功能低下与mPFC过度激活共存——可能构成了疼痛与抑郁症状相互放大的核心神经环路基础。
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前扣带回皮层：作为前额叶-边缘网络中的核心节点，在疼痛调节和情感处理中均起关键作用。在慢性疼痛状态下，ACC椎体神经元常表现出持续的过度兴奋，其特征是长时程增强、自发放电率增加以及抑制性神经传递减少。ACC通过其广泛的双向连接，与腹侧被盖区、基底外侧杏仁核、底丘脑核等关键区域形成复杂网络。这些通路，包括ACC–VTA–ACC正反馈环路、BLA–ACC环路以及ACC–STN超直接通路，被证明直接参与了神经病理性疼痛和抑郁样行为的维持。因此，ACC是CP-MDD共病中关键的“功能整合中心”。
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杏仁核：作为边缘系统的核心结构，是整合伤害性感知与情绪调节的关键神经接口。从神经环路角度看，从基底外侧杏仁核到前扣带回皮层的单向兴奋性投射是调节疼痛相关情绪反应的关键通路。在CP-MDD共病患者中，杏仁核与内侧前额叶皮层之间的功能连接显著增强，这可能反映了自上而下情绪调节通路的功能障碍。电生理研究证实，在CP-MDD共病动物模型中，杏仁核神经元的自发放电率升高，且与抑郁样行为的严重程度呈正相关。
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海马：由于其高度的神经可塑性和对应激的敏感性，成为CP-MDD共病中的关键易损脑区。神经影像学研究一致报告CP患者存在显著的海马萎缩，伴随灰质密度降低和局部形态改变。慢性和应激会显著抑制海马齿状回的神经发生，这反映在脑源性神经营养因子表达下调、突触可塑性受损等方面。在慢性疼痛状态下，从腹侧海马到前额叶皮层的谷氨酸能兴奋性投射显著增强，这种异常增强干扰了PFC正常的情绪调节功能。
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脑岛皮层：是整合内感受输入与主观情感体验的关键区域。在CP-MDD共病中，显著的功能网络调节失调得到证实。静息态功能磁共振成像研究表明，前脑岛与默认模式网络之间的负性功能连接增强，前脑岛对后扣带回皮层等关键DMN节点的抑制性调节也增强，提示显著性网络持续过度激活。这种异常模式导致对内部疼痛体验和负性情绪的过度关注，同时损害了中央执行网络的功能，导致注意力分配和情绪调节困难。
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纹状体与奖赏系统功能障碍：慢性疼痛与重度抑郁症在奖赏处理上共享显著的功能障碍。在CP-MDD共病状态下，中脑-纹状体-前额叶皮层奖赏通路经历了显著的功能与结构重塑。临床前动物模型研究证实，持续的疼痛会抑制VTA多巴胺能神经元的自发放电，导致NAc多巴胺释放减少和PFC调节功能减弱。
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丘脑与躯体感觉皮层：作为感觉信息整合的中枢枢纽，与初级、次级躯体感觉皮层共同构成了处理伤害性信息的分级网络，并在慢性疼痛与抑郁症共病中发生显著的功能重塑。在慢性神经病理性疼痛状态下，丘脑腹后核表现出突触传递增强和神经元兴奋性增高，扩大了从丘脑到皮层的信号投射范围，导致疼痛感知的病理性放大。重要的是，在慢性疼痛合并抑郁症患者中，丘脑与前额叶皮层之间的功能连接显著增强。这表明持续的伤害性输入占用了认知资源，损害了情绪调节和执行控制功能。
共享通路的转化与治疗意义
对慢性疼痛与抑郁症共病神经生物学机制的深入理解正在重塑临床干预方法。传统治疗模式常将两种疾病分开处理，忽视了其共享的神经环路，导致治疗碎片化和效果不佳。当前研究强调，疼痛与情绪调节系统之间的功能耦合为开发整合性、靶向治疗提供了关键的神经生物学支持。
传统药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂由于单靶点作用，在共病条件下疗效有限，缓解率通常低于40%。然而，针对共享通路的新疗法显示出前景。例如，氯胺酮等N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂可激活mTOR通路，促进突触可塑性重建，从而快速缓解抑郁症状（72小时内有效率超过70%）并减轻疼痛敏化。脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B通路激动剂可增强神经修复，而米诺环素等兼具抗炎和神经营养双重作用的药物，既能抑制肿瘤坏死因子-α/白细胞介素-1β，又能上调BDNF，改善情绪障碍和神经病理性疼痛。
神经调控技术也为难治性患者提供了选择。重复经颅磁刺激靶向背外侧前额叶皮层，重塑皮层-边缘环路，已被美国食品药品监督管理局批准用于难治性抑郁症，在慢性疼痛中也显示出疗效。经颅直流电刺激通过调节ACC/脑岛来增强下行抑制通路，而针对NAc或胼胝体下扣带区的深部脑刺激，已在超过50%的难治性共病症状患者中显示出显著改善。功能性磁共振成像神经反馈训练、虚拟现实暴露疗法以及正念认知疗法等非侵入性干预，则提供了全面的行为调节途径。
未来的治疗体系应基于“机制-表型-干预”三元框架。这种方法涉及通过多种生物标志物定义共病亚型，利用闭环神经调控优化实时治疗参数，并创建跨神经科、精神科和疼痛管理的协作诊疗模式。这一转变将从经验性治疗转向基于机制的精准医疗，从而提高治疗缓解率并降低复发风险。
