《Cancer Treatment Reviews》：Neoadjuvant therapy and translational biomarkers for metastatic risk in early breast cancer
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这篇综述深入探讨了乳腺癌，特别是HER2阳性与三阴性亚型，在新辅助治疗（NAT）窗口期内评估及降低转移风险的转化生物标志物前沿。文章系统评述了循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTCs）、播散性肿瘤细胞（DCCs）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等标志物的预后、预测与反应适应性价值，强调它们为个性化NAT和监测微观残留病灶提供的机遇与挑战，并提出了整合多标志物的理论框架以更精准地评估转移风险、改善患者预后。
乳腺癌转移挑战与新辅助疗法的机遇
尽管乳腺癌（BC）是女性最常见的癌症，且早期诊断和循证治疗能有效控制局部疾病，但远处复发仍是导致患者死亡的主要原因。传统观点认为转移是晚期事件，但现有证据表明，转移性播种可能在疾病早期就已发生。因此，新辅助治疗（NAT）——即在手术前进行的全身治疗——被视为一个降低转移风险的宝贵“机会窗口”。NAT不仅能缩小肿瘤以实现保乳手术，还能通过评估病理完全缓解（pCR）状态，实时了解治疗反应，从而指导后续的辅助治疗策略。
核心的生物标志物家族
为了在NAT期间及之后更精准地评估转移风险，研究人员聚焦于一系列转化生物标志物，它们从不同角度揭示了肿瘤的生物学行为、残留病灶状态和宿主免疫反应。
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循环肿瘤DNA（ctDNA）：这是肿瘤细胞死亡后释放到血液中的短片段DNA。ctDNA水平升高可能反映了肿瘤从休眠状态转向活跃增殖，预示着系统性疾病负荷增加和潜在的转移扩散。通过简单的抽血即可进行ctDNA检测，实现了对疾病负担和基因突变动态的纵向、微创监测。特定突变（如TP53和PIK3CA）的出现可能与治疗抵抗相关。
- 2.
循环肿瘤细胞（CTCs）：指从原发或转移灶脱落并进入血液循环的肿瘤细胞，可以单细胞或簇状形式存在。CTC的存在，尤其是治疗后的持续存在或形成细胞簇，与更差的预后显著相关，被认为是转移的“活性介质”。新辅助化疗可能会诱导CTC表型多样化，从而增强治疗抵抗。
- 3.
播散性肿瘤细胞（DCCs）：这是指在疾病早期就已从原发肿瘤脱离，并播散到远处器官（如骨髓）进入长期“休眠”状态的肿瘤细胞。DCCs是未来转移复发的潜在“种子库”。在休眠期间，它们可能获得新的基因突变，一旦被微环境信号重新激活，就可能进展为临床可检测的转移灶。目前主要通过骨髓穿刺获取DCCs。
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肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：这是肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的总称，主要包括CD8+T细胞、CD19+B细胞和CD4+T细胞（包括免疫抑制性的FOXP3+调节性T细胞）。高水平的TILs，特别是CD8+细胞，通常与更好的治疗反应和生存结局相关，反映了机体抗肿瘤免疫的强度。而免疫抑制性微环境则是肿瘤逃逸和转移的关键驱动因素。
生物标志物的临床应用角色
这些标志物在临床决策中扮演着不同角色：预后标志物（如治疗前的ctDNA阳性、CTC阳性）可独立于治疗提示患者的复发风险；预测标志物用于判断患者对特定治疗（如免疫检查点抑制剂）的可能获益；反应适应性标志物则可在治疗启动后，根据其动态变化（如ctDNA清除）来调整后续治疗方案。
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预后价值：大量临床研究证实，ctDNA是强有力的预后标志物。无论乳腺癌亚型，在NAT期间、术后或随访期间检测到ctDNA阳性，均与更短的无远处转移生存期（DDFS）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）显著相关。同样，NAT前或后检测到CTC，尤其是CTC簇，也预示着更高的转移风险和更差的生存。DCCs的存在也被多项研究证实是不良预后的独立因素。而较高的TILs水平则与更高的pCR率和更长的生存期相关。
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预测与反应适应性价值探索：目前，ctDNA在HER2阳性和三阴性乳腺癌中尚未被验证为可指导治疗改变的有效反应适应性标志物。例如，cTRAK-TN试验发现，基于ctDNA阳性给予帕博利珠单抗并未改善患者结局。然而，针对DCCs的反应适应性治疗正在探索中。CLEVER等试验尝试使用羟氯喹、依维莫司等药物靶向清除DCCs，初步显示了可行性。针对DCCs的ABBY和PALAVY等临床试验正在进行，旨在验证基于DCC状态进行干预能否改善预后。
迈向整合的生物标志物框架
鉴于转移机制的复杂性，单一生物标志物难以全面评估个体风险。综述提出了一个理论模型，将ctDNA、CTCs、DCCs和TILs根据其在转移级联反应中的时空位置和生物学意义进行整合。
该模型认为，DCCs代表休眠的转移储备，ctDNA和CTCs反映肿瘤的增殖活性，而TILs则代表宿主的免疫监视能力。从DCC阳性到ctDNA阳性的转变可能标志着从休眠到再激活的“治疗窗口期”。
当前局限与未来方向
尽管前景广阔，但这些生物标志物的临床应用仍面临多重挑战。技术层面，需要提高检测的标准化、灵敏度和特异性。例如，ctDNA检测需区分真正的肿瘤来源突变与克隆性造血带来的“噪音”；CTC和DCC检测则受限于细胞稀缺、异质性以及目前标志物（如EpCAM）的局限性。此外，DCC检测依赖侵入性的骨髓活检，实施难度大。
最关键的限制在于临床效用证据的缺乏。尽管这些标志物与高复发风险强相关，但尚缺乏高级别证据证明，基于这些标志物结果改变治疗方案能切实改善患者的生存结局。未来的临床试验设计至关重要，应直接评估基于生物标志物（如ctDNA阳性）的治疗升级或降级策略能否改善DDFS和OS。例如，可将pCR阴性但ctDNA清除的患者与pCR阳性患者进行风险比较，或将pCR阴性/ctDNA阳性的高危患者随机分配至强化治疗组与标准治疗组。
结论
总之，对于HER2阳性和三阴性乳腺癌患者，远处复发仍是重大威胁。ctDNA、CTCs、DCCs和TILs等转化生物标志物为了解转移生物学、评估NAT疗效和预后提供了强大的工具。新辅助及新辅助后时期是转化研究塑造乳腺癌治疗的独特机遇。通过结合生物标志物驱动的见解与不断发展的治疗策略，并设计严谨的临床试验验证其临床效用，我们有望实现更精准的个体化治疗，最终预防转移，改善患者的长期生存。
