《Cancer Letters》：Prognostic significance of HLA-B leader matching status and its relationship with NK cell reconstitution in patients with hematological malignancies following haploidentical transplantation
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本研究纳入1245例接受HLA半相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）的血液系统恶性肿瘤患者和130例术后NK细胞重建分析患者，探讨供受者HLA-B启动子匹配状态对预后的影响。结果显示，在髓系恶性肿瘤亚组中，HLA-B启动子不匹配组患者非再障死亡率（HR=1.73，P=0.044）、总生存期（HR=1.67，P=0.007）和白血病无病生存期（HR=1.52，P=0.015）均显著劣于匹配组，但淋巴系恶性肿瘤中未发现类似关联。队列2分析表明匹配状态与NK细胞亚群功能相关，特别是NKG2A+ KIR- NK细胞毒性增强和IFN-γ分泌水平提升。该研究首次在亚洲人群验证HLA-B启动子作为疾病特异性预后生物标志物的价值，为个性化供体选择提供理论依据。
林明浩|张圆圆|邓美菊|徐正立|余星星|王宇|徐兰萍|张晓辉|黄晓军|赵向宇
北京大学人民医院，北京大学血液病研究所，国家血液系统疾病临床研究中心，北京大学造血干细胞移植重点实验室，中国北京100044
摘要
HLA-B基因外显子1编码的领导肽在第-21位点存在二态性。为了研究受体和供体之间HLA-B领导肽匹配情况对接受单倍相同造血干细胞移植（haplo-HSCT）患者预后的影响，以及潜在的相关生物学因素，我们进行了两项患者队列研究。队列1包括1245名患有血液系统恶性肿瘤的患者，这些患者具有完整的生存数据；队列2包括130名在移植后进行了自然杀伤（NK）细胞重建测试的患者。在队列1中，未发现HLA-B领导肽匹配情况对预后的显著影响。然而，对髓系恶性肿瘤患者亚组的多变量分析显示，HLA-B领导肽不匹配与较高的非复发死亡率（风险比[HR]=1.73；P=0.044）、总体生存率降低（HR=1.67；P=0.007）和白血病无复发生存率降低（HR=1.52；P=0.015）相关，而这些现象在淋巴系恶性肿瘤患者中并未观察到。队列2的数据表明，HLA-B领导肽匹配与髓系恶性肿瘤患者的NK细胞重建情况良好相关。具体而言，HLA-B领导肽匹配的患者在移植后1个月、3个月和6个月的CD57表达以及NKG2A+KIR- NK细胞毒性（CD107a表达）和IFN-γ分泌水平更高（所有结果均经过假发现率校正，P<0.05）。这些发现表明HLA-B领导肽匹配情况是一个疾病特异性的预后生物标志物，提示其在单倍相同HSCT中选择供体的个性化考虑中的潜在价值。
引言
单倍相同造血干细胞移植（haplo-HSCT）利用患者亲属作为供体，通过实现几乎普遍的供体可用性，已成为异基因HSCT的重要组成部分[1, 2, 3]。大量研究表明，haplo-HSCT的有效性与HLA匹配移植相当[4, 5, 6]。然而，haplo-HSCT的预后仍受到感染、移植物抗宿主病（GVHD）、疾病复发和死亡率等问题的困扰[7]。因此，优化供体选择对于提高haplo-HSCT的长期治疗效果至关重要。
haplo-HSCT的一个基本特征是供体和受体之间的HLA部分不匹配。先前的研究已经确定，经典HLA位点的匹配程度是预测移植预后的关键因素[8, 9]。此外，最近的研究表明，HLA-B领导肽也对移植结果有显著影响。HLA-B基因的外显子1编码一个肽序列，其中第-21位氨基酸（甲硫氨酸[M]或苏氨酸[T]）的多态性构成了HLA-B领导肽的功能核心[10]。先前的研究表明，HLA-B领导肽序列的二态性通过NKG2A/HLA-E轴调节健康供体的NK细胞功能，特别是影响NKG2A+KIR- NK细胞亚群[11]。在欧洲和美国进行的多中心研究表明，HLA-B领导肽不匹配会增加接受基于环磷酰胺（PTCy）方案的移植患者的非复发死亡率（NRM）[8]。此外，新兴证据表明HLA-B领导肽可能具有疾病特异性的预后价值[12]。初步研究还表明，在基于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）/抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的预处理方案中，HLA-B领导肽不匹配的患者比HLA-B领导肽匹配的患者表现出更高的NRM率[13]。然而，HLA-B领导肽在亚洲人群中的预后意义尚未通过大规模研究得到验证。其在G-CSF/ATG移植方案下与NK细胞重建的具体关系仍不明确，其在不同血液系统恶性肿瘤亚型中的效应变异性也尚未得到充分研究。
为了解决这些研究空白和临床挑战，我们中心对2020年至2022年间接受标准化G-CSF/ATG方案的1245名连续接受haplo-HSCT的患者进行了全面的回顾性队列研究。同时，我们在一项前瞻性队列研究中考察了HLA-B领导肽匹配情况与NK细胞重建之间的关联，特别关注NKG2A+KIR- NK细胞。本研究旨在进一步阐明HLA-B领导肽对临床生存的独立预后价值，探索HLA-B领导肽匹配情况与NK细胞重建之间的潜在生物学关联，并评估将HLA-B领导肽匹配情况作为供体选择生物标志物的可行性。
研究设计和患者招募
本研究分析了在北京大学人民医院诊断出患有血液系统恶性肿瘤（包括急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和骨髓增生异常综合征（MDS）的两组患者。队列1包括2020年1月至2022年12月间接受haplo-HSCT的1245名患者；队列2包括2016年5月至2023年4月间在移植后进行NK细胞重建分析的130名患者
队列1的患者特征
本研究共纳入1245名接受haplo-HSCT的患者，他们被分为HLA-B领导肽匹配组（n=930）和不匹配组（n=315）。存活者的中位随访时间为1468天（IQR，1223–1688天）。两组患者的基线特征比较见表S2。在HLA-B领导肽基因型方面，TT亚型在患者和供体中最为常见，其次是TM亚型，MM亚型较为罕见
讨论
由于其广泛的供体可用性，haplo-HSCT已成为血液系统恶性肿瘤的主要治疗方式，优化供体选择对于改善长期治疗效果至关重要[2, 3]。最近的研究发现，HLA-B领导肽的多态性（-21M/T）是一个新的预后生物标志物，先前的研究已证明其与临床结果有关，尤其是在基于PTCy的移植方案中[1]。在这项大规模的回顾性研究中
作者贡献声明
邓美菊：方法学、数据分析、数据管理。徐正立：数据管理。林明浩：写作、审稿与编辑、方法学、数据分析、数据管理。张圆圆：方法学、数据分析、数据管理。徐兰萍：数据管理。张晓辉：数据管理。余星星：数据管理。王宇：数据管理。黄晓军：数据管理。赵向宇：监督、资金获取
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究得到了非传染性疾病-国家科学技术重大项目（编号：2023ZD0501200）、国家自然科学基金（编号：82350105、82270228）、北京杰出青年科学家项目（JWZQ20240101001）、北京自然科学基金（编号：Z240019）和北京Nova计划（编号：20250484986）的支持。
