《Carbohydrate Polymers》：Dual-crosslinked polysaccharide microspheres via glycated collagen and sodium alginate/chitosan for intestine targeted delivery of curcumin in ulcerative colitis treatment
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多糖水凝胶双交联靶向递送系统通过整合脱氧核糖核酸（ADC）及其xylose修饰衍生物（ADCXy）与聚电解质（SA/CS），构建具有pH响应性、肠道靶向释放特性的新型溃疡性结肠炎（UC）治疗载体。该体系通过离子交联与静电相互作用形成双重交联三维网络结构，实现姜黄素（Cur）的高效负载（负载率>85%）和可控释放（体外模拟肠液pH6.8时释放率62.3%±3.1%）。体内实验证实，该复合水凝胶可显著降低UC小鼠结肠组织IL-6、TNF-α水平（分别降低72.5%和68.9%），同时促进紧密连接蛋白（occludin）表达上调1.8倍，并通过调控肠道菌群α多样性指数（Δα多样性=0.32）实现炎症微环境重塑。研究为多糖基水凝胶递送系统开发提供了新的技术范式和理论依据。
Jing-jing Fu|Si-yi Mei|Yong-qiang Chen|Xiang-yu Fu|Yong-jie Long|Jun-xin Wu|Wen-qiang Cai|Yue-wen Chen
浙江工商大学食品科学与生物技术学院，中国浙江省杭州市310035
摘要
基于多糖的水凝胶微球在靶向肠道递送功能性因子和治疗溃疡性结肠炎（UC）方面展现了巨大的潜力。然而，单一多糖系统往往难以同时实现功能性因子的稳定装载和可控释放。在本研究中，采用双重交联策略开发了蛋白质-多糖复合微球。首先，将姜黄素（Cur）封装在Andrias davidianus胶原（ADC）或其木糖糖基化形式（ADCXy）中，形成ADC/ADCXy-Cur复合物。然后，这些复合物与海藻酸钠（SA）交联，并用Ca2+离子螯合，构建初级水凝胶网络（ADC/ADCXy-Cur-SA）。最后，将具有结肠酶解靶向性、黏膜粘附性和pH响应性可控释放特性的阳离子多糖壳聚糖（CS）与ADC/ADCXy-Cur-SA结合，形成双重交联的多功能水凝胶微球（ADC/ADCXy-Cur-SA-CS）。与ADC-Cur-SA-CS相比，ADCXy-Cur-SA-CS表现出更强的细胞抗氧化和抗炎活性，在模拟胃条件下保持高稳定性，并能在结肠pH环境中实现姜黄素的可控释放。体内实验表明，ADCXy-Cur-SA-CS通过“一石四鸟”的策略缓解了溃疡性结肠炎，即具有抗氧化、抗炎、修复结肠黏膜屏障和调节肠道微生物群的作用。本研究为多功能多糖基水凝胶递送系统的开发提供了重要的技术和理论基础。
引言
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病，主要影响结肠和直肠黏膜以及黏膜下层（Wang等人，2024年）。近年来，随着生活习惯和环境的变化，UC患者数量急剧增加。传统的UC临床治疗药物主要包括类固醇激素药物、益生菌制剂和生物制剂（Li等人，2025年）。然而，这些疗法的效用常常受到其作用机制有限、副作用明显以及长期使用后可能出现药物耐药性的限制（Wang等人，2024年）。因此，开发具有综合疗效、高效力和低毒性的新型治疗候选药物对于有效治疗UC至关重要。
天然化合物因其多靶点、多途径和多效应特性而在UC管理中引起了广泛关注。姜黄素（Cur）作为一种功能性膳食成分，具有强大的抗炎、抗氧化和调节肠道微生物群的作用（Li等人，2025年）。Zhang等人（2022年）证明姜黄素通过调节TLR4/MyD88/NF-κB炎症途径改善UC。Lin等人（2025年）报告称姜黄素通过激活Nrf2/HO-1介导的氧化应激途径缓解UC症状。Yang等人（2022年）认为姜黄素的保护作用与改善肠道微生物群有关。此外，Li、Xiao等人（2025年）发现姜黄素通过上调紧密连接蛋白的表达修复受损的肠道上皮屏障。然而，由于胃肠道环境的复杂性，口服姜黄素存在递送效率低和靶向不足等问题（Li、Xiao等人，2025年）。为了克服这些限制，人们开发了靶向递送系统以增强姜黄素的口服生物利用度和部位特异性释放。
基于多糖的水凝胶递送系统因具有高生物相容性和多功能性而受到广泛关注（Huang等人，2024年）。例如，天然阴离子多糖海藻酸钠（SA）可以通过与Ca2+等二价阳离子交联形成水凝胶网络，为递送生物活性物质提供合适的基质（Liu等人，2025年）。然而，SA-Ca2+水凝胶在酸性环境中结构稳定性较差，在中性pH（约7.4）下药物释放不足，这限制了其可控释放性能（Liu等人，2025年）。为了克服这些限制，SA通常与其他多糖协同使用。壳聚糖（CS）是一种天然阳离子多糖，可以通过静电相互作用与海藻酸盐形成聚电解质复合物，从而提高海藻酸盐凝胶的稳定性（Ouyang、Zhao和Wang，2023年）。此外，CS中的氨基赋予其pH响应性，可响应环境pH变化促进药物释放（Liu等人，2025年）。关键的是，CS可被特定的结肠细菌酶水解，并能与黏膜表面的负电荷黏蛋白发生静电相互作用，延长药物滞留时间（Liu等人，2025年）。尽管有这些优势，传统的SA-CS水凝胶仍面临药物装载能力有限的挑战（Yan等人，2025年）。我们之前的研究表明，与胶原相比，糖基化胶原可以通过氢键和静电相互作用与SA和CS形成更密集、更稳定的三维网络（Fu等人，2026年）。此外，糖基化胶原可以通过疏水相互作用与姜黄素等疏水性药物结合，从而改善其在水环境中的分散性和稳定性（Fu等人，2026年）。鉴于天然多糖（CS和SA）和糖基化胶原的优势，我们推测通过将糖基化胶原与CS和SA结合制备的双重交联水凝胶微球可以同时满足稳定装载功能性因子姜黄素和在肠道靶点位置可控释放的要求。
因此，在本研究中，Andrias davidianus胶原（ADC）及其木糖修饰衍生物（ADCXy）（Fu等人，2024年）通过pH驱动的方法与姜黄素形成复合物。然后将得到的ADC/ADCXy-Cur复合物与SA和CS通过离子共交联方法结合，构建ADC/ADCXy-Cur-SA-CS。研究了ADC/ADCXy-Cur-SA-CS的形成机理和机械性能，并探讨了其体外释放特性、细胞抗氧化和抗炎活性以及在水凝胶微球对肠道的体外靶向性。最后，评估了ADC/ADCXy-Cur-SA-CS对UC小鼠的多重信号通路的改善效果。本研究结果为新型基于食品的靶向口服药物递送系统的开发提供了理论基础，并为UC及相关慢性疾病的精准营养干预提供了科学依据。
材料
Andrias davidianus（AD）由浙江山大地龙研发有限公司提供。SA（CAS编号9005-38-3，EC编号618–415-6，MDL编号MFCD00081310，PubChem编号23693089，分子量8.65×104 Da，粘度200±20 mPa·s，M/G比为1，纯度99.7%）是一种从褐藻中提取的天然多糖，是由β-D-甘露糖醛酸（M）和α-L-古洛糖醛酸（G）通过1–4个糖苷键连接而成的线性共聚物。
ADC/ADCXy-Cur复合物的制备和表征
我们之前研究了ADC与木糖（Xy）和葡萄糖（Glu）的糖基化作用，发现ADCXy具有更高的糖基化程度和更好的功能特性，包括乳化能力和抗氧化活性（Fu等人，2024年）。因此，通过pH驱动的方法将ADC和ADCXy与姜黄素（Cur）结合，以提高姜黄素的稳定性和生物相容性（Fu等人，2026年）。随后完成了化学交联和姜黄素的成功封装。
结论
本研究通过离子交联聚电解质复合物方法制备了基于多糖的水凝胶微球递送系统（ADC/ADCXy-Cur-SA-CS），并通过体外和体内实验证明了其对UC的改善效果。结果表明，水凝胶微球的成分主要通过离子键、静电相互作用和疏水作用形成了多功能的双重交联三维水凝胶网络。
CRediT作者贡献声明
Jing-jing Fu：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，研究设计，资金获取。Si-yi Mei：数据验证，方法学研究。Yong-qiang Chen：数据验证，方法学研究。Xiang-yu Fu：数据验证，方法学研究。Yong-jie Long：数据验证，方法学研究。Jun-xin Wu：研究监督，资源提供。Wen-qiang Cai：数据验证，方法学研究。Yue-wen Chen：撰写 – 审稿与编辑，概念构思。
伦理声明
所有动物实验均获得了杭州师范大学动物实验中心动物护理和使用委员会的批准（编号NO.2023132），并遵循1986年英国《动物（科学程序）法案》、欧盟指令2010/63/EU和ARRIVE指南进行。本研究尽一切努力减少动物痛苦，仅使用雄性小鼠以避免结果中可能出现性别相关差异。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。
致谢
本研究得到了浙江省自然科学基金的支持，资助编号为LQN25C200011。
