《Carbohydrate Research》：Synthetic studies towards cryptolaevilactone M from D-glucose
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从D-葡萄糖通过PMB保护、碘介导allylation构建C-5 allyl基团，经Grubbs II催化环闭代谢形成α,β-不饱和δ-内酯核心，后续引入苯基1-丁烯侧链，建立了高效合成cryptolaevilactone M的新路线，总产率92%，为相关生物活性δ- lactones的规模化制备提供策略。
安贾利·夏尔马（Anjali Sharma）|达南乔伊·蒙达尔（Dhananjoy Mondal）|斯米蒂莱卡·贝拉（Smritilekha Bera）
印度古吉拉特中央大学化学科学学院，瓦多达拉 -391107
摘要
本文描述了从天然存在的D-(+)-葡萄糖合成隐翅虫内酯（Cryptolaevilactone M）的研究过程。该合成策略包括十个步骤：首先从C-3位经PMB保护的D-葡萄糖二丙酮酯开始，构建关键的α,β-不饱和δ-内酯骨架；随后通过高立体选择性的铟介导的烯丙基化反应，在C-5位获得C-烯丙基中间体，产率为94%；接着进行丙烯酰化反应和Grubbs II催化的环闭合环化反应，得到δ-内酯，产率为92%；对于C-2位经TBS保护的δ-内酯，通过PCC进行选择性异构氧化处理，成功获得了所需的葡萄糖内酯（gluconolactone），产率良好。尽管产率较低，但格氏试剂（Grignard reagent）的加成反应成功引入了隐翅虫内酯M的苯基1-丁烯侧链，从而确立了目标分子的核心结构。所得中间体适用于后续合成隐翅虫内酯M的步骤，目前这些步骤正在进行中。这一合成策略不仅能够高效地获得隐翅虫内酯M，还为相关生物活性δ-内酯的合成提供了多种途径。
引言
含有α,β-不饱和δ-内酯的生物分子在自然界中广泛存在，常常赋予水果和精油特有的风味和香气。除了感官作用外，这些化合物还表现出多种生物活性，如抗菌、抗癌和抗炎作用。其中的代表性化合物包括隐翅虫内酯系列（A-M）、库尔齐拉内酯（Kurzilactone）、帕西弗洛林（Passifloricin）和硼酰化物（Boronilide）[1]。其中，帕西弗洛林因其显著的抗利什曼原虫和抗原生动物活性而受到关注。由于这些天然产物的结构复杂性和重要的生物活性，其合成一直是有机化学和药物化学研究的核心课题。隐翅虫内酯M就是其中之一，它是一种从Cryptocarya laevigata中分离得到的线性α,β-不饱和δ-内酯[2], [3]。其结构通过全面的光谱分析得到确认，并通过立体选择性的烯丙基化和Grubbs烯烃环化反应实现了全合成。虽然隐翅虫内酯M的具体生物活性尚未完全阐明，但来自Cryptocarya属的其他δ-内酯已显示出多种生物活性，包括抗肿瘤、抗锥虫和抑制NF-κB的作用[4], [5]。
然而，先前报道的隐翅虫内酯M合成路线[2]存在多个局限性：反应步骤较多、总产率较低、会产生不必要的副产物以及生产成本较高。这些因素限制了该化合物的广泛应用和进一步生物研究及药物开发。因此，从天然可获得的起始原料出发，开发一种更高效、可扩展且经济可行的合成策略至关重要。改进的合成路线应简化反应步骤、提高产物产率并减少副反应。天然存在的单糖因其固有的手性、结构多样性和大规模商业可用性，成为不对称合成天然产物的理想选择[6]。特别是D-葡萄糖，作为一种理想的可持续起始原料，其现有的立体化学结构可以用于高立体选择性地构建目标分子。
本研究的主要目标是设计并合成隐翅虫内酯M及其相关α,β-不饱和δ-内酯（如库尔齐拉内酯、帕西弗洛林、硼酰化物等），采用从天然丰富的D-葡萄糖出发的策略性优化合成路线（图1）。关键步骤是在D-葡萄糖衍生物的呋喃环C-5位通过环闭合环化反应（RCM）形成δ-内酯环；随后对核糖环结构进行修饰，得到核糖内酯中间体；最后通过反式-苯乙酰溴（trans-styrylacetyl bromide）进行区域选择性环开裂反应，引入隐翅虫内酯的侧链，从而获得目标分子的核心结构。
结果与讨论
通过对含有α,β-不饱和δ-内酯的隐翅虫内酯（Cryptolaevilactone M，1）及其相关化合物的逆合成分析（方案1），发现可以利用商业可获得的D-葡萄糖，通过手性方法（chiron approach）来构建这些化合物。隐翅虫内酯M的核心骨架可以通过将反式-苯乙酸衍生的关键格氏试剂添加到TBS保护的葡萄糖内酯衍生物（2）上来构建，随后进行后续官能团修饰
结论
总之，本文提出了一种从D-葡萄糖二丙酮酯高效合成隐翅虫内酯Mα,β-不饱和δ-内酯骨架的方法。选择性苄基化或PMB保护后，通过高立体选择性的铟介导的烯丙基化反应，获得了高产率的C-烯丙基中间体（PMB保护产物的产率为94%）；随后的丙烯酰化和Grubbs II催化的环闭合环化反应得到了相应的δ-内酯，产率为92%。
通用程序
所使用的试剂和化学品均无需进一步纯化。所有非水相反应和干燥反应均在氮气保护下进行，使用经过烘箱干燥或火焰干燥的玻璃器皿。无水溶剂（如THF、DCM、乙醚和甲苯）通过适当的干燥剂制备。反应进度通过含有荧光指示剂（Silica gel 60 F254）的预涂层铝板上的薄层色谱（TLC）进行监测
CRediT作者贡献声明
达南乔伊·蒙达尔（Dhananjoy Mondal）：撰写、审阅与编辑、验证、监督、概念构思。斯米蒂莱卡·贝拉（Smritilekha Bera）：撰写、审阅与编辑、初稿撰写、数据整理、概念构思。安贾利·夏尔马（Anjali Sharma）：数据可视化、方法设计、数据管理
未引用参考文献
[25], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38].
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者衷心感谢印度政府提供的非NET奖学金。同时感谢古吉拉特中央大学为研究提供必要的基础设施和设施支持。
