《PLOS One》：Longitudinal changes in circulating biomarkers from baseline to week 48 in treatment-Na?ve people living with HIV initiating integrase inhibitor-based antiretroviral therapy
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本文旨在探讨不同整合酶抑制剂（INSTI）为基础的一线抗逆转录病毒疗法（ART）对初治HIV感染者多种循环生物标志物的纵向影响。研究比较了含多替拉韦（DTG）或比克替拉韦（BIC）的不同方案，发现所有方案均能有效实现病毒抑制和CD4+T细胞恢复，但在CD163和IL-10等免疫激活与调节标志物的变化轨迹上存在差异。这些发现提示不同INSTI方案可能具有独特的免疫调节特征，为未来评估其对长期共病风险的潜在影响提供了线索。
背景
目前，整合酶链转移抑制剂（INSTI）是抗逆转录病毒疗法（ART）的基石，能够提供强大的病毒抑制和良好的耐受性。然而，长期的ART暴露与一系列不良影响相关。尽管ART能有效抑制病毒复制，但HIV感染者（PLWH）仍比同龄未感染个体承受更高的非艾滋病（AIDS）共病负担，其中持续的免疫激活和慢性全身性炎症是核心机制。循环生物标志物，如C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、可溶性CD14（sCD14）、可溶性CD163（sCD163）和可溶性血管细胞粘附分子-1（sVCAM-1），均与PLWH的全因死亡率独立相关。尽管如此，目前对于临床预后最可靠的炎症生物标志物尚无共识。新兴证据表明，基于INSTI的方案可能对免疫和代谢途径产生不同影响，从而可能影响炎症和共病风险。
方法
本研究纳入经确认感染HIV-1的、根据治疗医师决定开始非增效型INSTI方案的初治成人（≥18岁）。纳入的方案包括比克替拉韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺（BIC/TAF/FTC，即第1组，G1）、多替拉韦/拉米夫定（DTG/3TC，即第2组，G2）和多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定（DTG/ABC/3TC，即第3组，G3）。符合条件的患者要求基线CD4+T细胞计数≥200个细胞/微升。血液样本在基线和治疗48周后采集。评估的生物标志物分为六类：促炎和抗炎细胞因子、免疫激活标志物、内皮功能障碍标志物、代谢标志物和色氨酸分解代谢标志物。使用Kruskal–Wallis检验和Dunn检验分析基线与第48周的变化；使用线性混合效应模型评估纵向趋势。
结果
共纳入62名参与者。所有方案均实现了病毒抑制并增加了CD4+计数，其中G3组的CD4+增幅最大。在基线时，G3组的肿瘤坏死因子（TNF）、CD40、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）水平较高，而白介素-10（IL-10）和瘦素（leptin）水平较低。治疗48周后，G3组显示出IL-10的显著增加，以及CD163和ICAM-1的更大下降。混合模型证实了G3组在CD4+计数、CD163和IL-10方面存在独特的纵向模式。
组内分析显示，所有组的CD4+T细胞计数均从基线到第48周显著增加，中位数变化分别为：G1组+143.5（60–249.5），G2组+270（152.5–545），G3组+331.5（222–372.75）。所有参与者在第48周时均实现了不可检测的HIV病毒载量。除CD4+恢复外，大多数生物标志物在48周的随访期内显示出有限的组内变化。在促炎和抗炎标志物中，G3组的IL-10显著增加，而CRP、TNF、IL-6和IL-8在任何组中均无显著变化。在免疫激活标志物中，G3组的CD163显著下降，而CD40、CD14和脂多糖结合蛋白（LBP）保持稳定。在内皮和血管功能障碍标志物中，ICAM-1在G2组和G3组下降，血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）在G1组和G3组下降。E-选择素（E-selectin）在G3组下降，而P-选择素（P-selectin）和可溶性P-选择素（soluble P-selectin）未显示显著的组内变化。瘦素或脂联素（adiponectin）未检测到显著的组内变化，色氨酸代谢标志物基本稳定，仅G1组的KA/QA比值有轻微下降。
组间比较显示，CD4+T细胞恢复（Δ w48–基线）在各组之间存在显著差异，G2组和G3组的CD4+增幅大于G1组。对于其他生物标志物，仅在IL-10和CD163的组内变化上观察到显著的组间差异。IL-10表现出强烈的组效应，这主要归因于G3组相对于G1组和G2组的显著增加。同样，CD163的变化在各组之间也存在差异，G3组的下降幅度大于G1组和G2组。在其他生物标志物中未检测到显著的组间差异。
纵向混合效应模型分析显示，CD4+T细胞计数存在显著的时间×组交互作用，G2组和G3组在第48周的变化与G1组不同。CD163也存在显著的总体交互作用，主要由G3组驱动。IL-10也显示出显著的总体交互作用，G3组与G1组相比存在显著差异。
讨论
在这项对成功实现病毒学抑制的、启动INSTI方案的初治个体进行的前瞻性非随机研究中，我们观察到不同治疗组之间一些生物标志物血清水平的差异。这些发现表明，PLWH的炎症是一个复杂且多因素的过程，可能受到所采用的特定INSTI方案的调节。
值得注意的是，从基线到第48周，内皮和血管功能障碍、脂肪因子或色氨酸代谢标志物的绝对变化在治疗组之间没有显著差异。这些发现可能支持潜在的类别效应假说，即这些药物对免疫和炎症的调节作用相似。这些观察结果具有临床意义，因为它表明INSTI的选择可以基于其他治疗考虑，而不会对短期全身炎症产生显著的差异影响。
在CD4+T细胞恢复方面，本研究中位数CD4+T细胞增幅在G1组较低，在G3组较高，与部分文献报道不同。G2组和G3组在相对于G1组的时间变化轨迹上也显示出差异。这些模式可能反映了差异性的免疫重建动态，可能受到治疗反应或基线免疫状态的影响。
G3组观察到的IL-10增加可能反映了代偿性的抗炎反应。IL-10是一种具有强大抗炎特性的关键免疫调节细胞因子。尽管没有主要的时间效应，但G3组的IL-10水平显示出高度显著的时间×组交互作用。这表明抗炎调节可能在G3组遵循独特的轨迹，可能受到该组特有的特定临床或免疫条件的影响。
关于sCD163，这是一种参与调节炎症反应的巨噬细胞活化标志物。在ART方面，有研究报告了使用其他药物时sCD163的下降。在本研究中，sCD163水平从基线到第48周下降，其中G3组的下降幅度最大。混合效应模型中的显著时间×组交互作用表明，与G1组相比，G3组的时间曲线存在差异，这与单核细胞/巨噬细胞活化的组特异性调节一致。
在G3组中同时观察到的IL-10和sCD163的显著调节可能反映了两种非互斥的现象。这种模式可能反映了抗炎通路的激活和向免疫调节表型的转变，与M2巨噬细胞极化和IL-10介导的免疫调节一致。或者，这些变化可能代表了对免疫激活或内皮功能障碍的代偿反应，IL-10和sCD163起到限制炎症损伤的作用。这些变化的幅度和临床相关性需要在具有延长随访时间和已验证终点的前瞻性研究中得到证实。
优势与局限性
本研究的优势在于其前瞻性、真实世界的纵向特征，即在标准化程序下，从ART启动到第48周，对当代INSTI方案进行了广泛的炎症生物标志物分析。
本研究也存在若干局限性。首先，相对较小的样本量限制了检测组间微小差异的统计效能。其次，所有评估的方案均基于INSTI，但具体的INSTI药物和伴随的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）骨架不同；因此，观察到的差异不能仅归因于INSTI成分，应解释为完整方案的比较。第三，非随机设计可能引入选择偏倚和未测量因素的残余混杂。第四，几种生物标志物的基线差异表明在ART启动时存在潜在的异质性。第五，未系统捕获伴随用药和生活方式因素。第六，由于各组基线不平衡，无法进行基于性别的分析。第七，使用存档的生物库样本可能引入分析前变异性。第八，缺失数据的处理采用了多重插补。第九，只有两个时间点可用，限制了表征非线性生物标志物轨迹的能力。此外，未对多重比较进行正式校正，因此应谨慎解释这些结果，并将其视为假设生成。
结论
虽然所有基于INSTI的方案都与免疫学改善相关，但免疫激活和调节标志物的微小差异表明，每种方案可能具有独特的免疫调节特征。这些差异的临床相关性仍不确定，需要在具有可靠临床终点的长期研究中进一步调查。未来的研究应检查生物标志物动力学与共病发病率之间的关系，以评估这些免疫学变异是否转化为对PLWH有意义的健康结果。长期监测这些生物标志物可能有助于个体化ART，并识别出可能受益于降低共病风险定制策略的患者。
