利用“流体中的物体”（Object-in-Fluid，OIF）模块研究癌症引起的血流动力学变化对静脉中单个白细胞动态的影响

《Computers in Biology and Medicine》：Effect of cancer-induced hemodynamic changes on single leukocyte dynamics in a venule using the Object-in-Fluid (OIF) module

白血病细胞在癌变微静脉中的力学特性及流体动力学影响研究。采用ESPResso-OIF模块模拟显示，癌变白细胞因机械特性改变增强粘附稳定性，但流体动力学阻碍减弱，揭示癌症驱动下的双效作用机制。

　　

Tahereh Zarei | M. Soltani | Cyrus Aghanajafi

伊朗德黑兰K. N. Toosi理工大学机械工程系

摘要

本研究探讨了癌症引起的变化如何影响血液流动特性以及单个白细胞的动力学行为。与健康白细胞相比，受癌症影响的白细胞具有改变的机械特性。模拟使用了ESPResSo软件包及其Object-in-Fluid（OIF）模块。细胞力学通过弹簧网络膜进行建模，流体-结构相互作用通过力耦合来处理。基础流体参数（包括粘度和血细胞比容）取自文献中的实验和临床数据，并在低雷诺数下的层流条件下求解Navier-Stokes方程。

研究结果表明，癌症引起的软化作用增加了白细胞的变形能力，扩大了接触区域，并提高了粘附稳定性，从而促进了白细胞在血管壁上的长时间附着。相反，由于变形较大且横向流动高度降低，受癌症影响的白细胞产生的流体动力障碍较弱，导致峰值流速降低和壁面剪切率的改变较小。这些发现表明，癌症引起的生物力学变化对白细胞与血管壁的相互作用具有双重影响：既促进了粘附，又减少了局部血流扰动。总体而言，该研究强调了OIF模拟在研究受癌症影响的静脉中白细胞动力学和血液流变学方面的实用性。

引言

血液是人体中仅次于水的重要液体。长期以来，它一直是医学研究的对象。近年来，包括工程学和计算建模在内的跨学科方法越来越多地被应用于研究其性质和行为。研究血液的生理特性及其对细胞和组织功能的影响，为理解人体和对抗疾病提供了新的见解。

血液是一种流体组织，约占体重的7-8% [1]，由血浆、溶解物质和血细胞组成。成年人的总血量约为5升 [2]，其中约55%为血浆，45%为血细胞成分，包括红细胞（RBCs）、白细胞（WBCs）和血小板。健康个体的血细胞比容（即红细胞占比）约为45% [2]。

血液在血管系统中的流动实现了氧气输送、营养物质输送以及白细胞的迁移以对抗病原体。这些过程主要发生在直径小于10微米的微血管中 [2,3]。临床研究表明，微血管流动受阻与糖尿病、癌症和心血管疾病等病症有关 [3]。

静脉是微血管网络中的关键组成部分。研究表明，它们是白细胞粘附、外渗和免疫功能的主要场所 [4],[5],[6]。与动脉相比，静脉的顺应性较低，心脏泵血的脉动效应很小。静脉的直径范围为10至200微米 [7]，流速随血管直径的增加而增加。直径在10-140微米之间的静脉网络中的最小压降小于1毫亨利 [7]。

白细胞的粘附主要发生在毛细血管后的静脉中，因为这些静脉的内皮细胞表达了更多的粘附分子，如ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和P-选择素。剪切力会阻碍粘附；因此，白细胞在剪切率较低的血管中更易粘附，而在动脉中滚动现象较少见。然而，仅凭流体动力学的差异无法完全解释粘附倾向；静脉内皮上受体密度的增加是一个重要因素 [4]。

在健康的成年人中，每微升血液中含有大约4500-11,000个白细胞 [8]，大约每1000个红细胞中有1个白细胞 [9]。白细胞的直径范围为6至17微米 [10]，占总血量的约1% [1]。疾病会影响白细胞的数量和机械特性；例如，乳腺癌会降低红细胞数量并增加白细胞数量 [11]。

乳腺癌与其他癌症一样，是由基因突变导致细胞不受控制地增殖引起的。肿瘤细胞以循环肿瘤细胞（CTCs）的形式进入血液 [12]。在循环过程中，CTCs面临剪切应力、白细胞的竞争以及其他机械和生化挑战，它们可能依赖血小板或偶尔的白细胞保护才能存活 [13,14]。

白细胞与CTCs的相互作用有三种方式：攻击它们、通过粘附保护它们，或者粘附在微血管壁上以促进CTCs的外渗和随后的转移。研究表明，CTCs在循环中的增殖速度较慢 [15]，这突显了影响它们在到达目标组织前存活因素的重要性。CTCs的外渗主要发生在血流速率较低的小静脉中 [16,17]。因此，分析癌细胞静脉中的白细胞行为可以提供有关CTCs存活的见解。

除了影响细胞数量外，癌症还会改变细胞的机械特性；白细胞变得更柔软 [18]，这会影响剪切率、流速和压力——这些因素对CTCs的存活至关重要。将这些变化与机械性质更硬的健康白细胞进行比较可以提供有价值的见解。

红细胞数量的减少会改变血细胞比容和血液粘度。血液的流变特性取决于血管直径：在直径大于500微米的血管中，血液表现出近似牛顿流体的行为；而在较小的血管中，则会出现非牛顿流变现象 [16,19]；因此，这里使用表观粘度进行比较。

本研究考虑了血细胞比容和血管尺寸对血液粘度的影响。癌细胞静脉中的低血细胞比容和健康静脉中的高血细胞比容导致了不同的粘度，从而产生了不同的流动行为。为了简化计算，将血液建模为牛顿流体，这对于所研究的静脉直径来说是合理的假设 [2,20]，且心脏脉动效应很小 [21]。这里将血液视为具有固定粘度的连续流体，没有对单个红细胞进行显式建模 [22]，这种方法在即使是非常狭窄的微血管中也得到了验证 [21],[23],[24],[25],[26],[27],[28],[29]。

数值研究已经研究了健康白细胞的粘附行为 [5,23,25,26,[30],[31],[32],[33],[34],[35]，重点关注粘附动力学、运动分类以及作用在细胞上的力，还有一些研究考察了不同机械和流动参数的影响 [31]。实验研究也研究了健康白细胞在微血管中的边缘化和粘附行为 [36],[37],[38],[39],[40],[41],[42]。这些研究通常关注基线条件，没有外部病理刺激来主动促进粘附。

尽管先前的研究已经描述了健康微血管中白细胞的行为，但癌症对白细胞行为的影响仍大部分未被探索。需要准确的数值建模来适应各种几何形状。ESPResSo软件包及其OIF模块已被广泛用于血液流动中的红细胞建模 [43],[44],[45],[46],[47],[48]。该模块使用格子-Boltzmann方法和浸没边界技术来模拟流体-结构相互作用 [44],[45],[46],[47],[48]，并引入了细胞变形指数（CDI）用于微流控设备中的红细胞应力分析 [49]，以及研究微通道中的红细胞运动和CTCs分离 [50],[51],[52],[53],[54]。

据我们所知，这是首次使用OIF模块分析健康和受癌症影响静脉中白细胞行为的研究。在这里，我们比较了来自健康个体和乳腺癌患者的血液中一个健康白细胞和一个受癌症影响的白细胞的动力学行为。之前没有研究报道过这种直接的比较分析。

本研究关注癌症对血液流动和白细胞机械特性的影响，而不是血管几何形状。所谓“受癌症影响的静脉”是指血液流变学和白细胞特性发生改变的静脉。未考虑血管壁的几何或结构变化。模拟方法在第2节中介绍，结果在第3节中展示，讨论和结论在第4节中给出。

模拟方法

模拟方法

在这项研究中，使用了结合浸没边界（IB）方法、格子Boltzmann方法（LBM）和耗散力耦合方案（Force Coupling Algorithm, FCA）的混合框架来研究血液中白细胞的动力学行为。这种建模方法的主要思想是独立描述流体场和细胞结构，然后通过基于局部摩擦的机制将它们耦合起来。界面力是根据局部速度计算的。

无细胞流动模拟

目标静脉被建模为一个具有光滑且刚性壁的三维通道（图2）。血液流动由一个相当于Poiseuille压力梯度的体力驱动，以确保恒定的压力驱动条件。在这种配置下，后续模拟中细胞的存在仅改变流速。

模拟的速度场显示在图3b中。微血管中心的最大速度约为0.0041米/秒 [4]。

结论

在这项研究中，使用ESPResSo和Object-in-Fluid（OIF）模块模拟了健康和受癌症影响的静脉中两种白细胞（健康细胞和受癌症影响的细胞）的行为。结果表明，癌症导致白细胞行为发生了两种显著变化：

• 受癌症影响的细胞更具顺应性，变形更大，从而更稳定地附着在血管壁上，这可能有助于循环肿瘤细胞（CTCs）的外渗。
• 由于变形增加……

CRediT作者贡献声明

Tahereh Zarei：撰写——原始草稿、可视化、验证、软件开发、方法论、研究设计、数据分析、概念化。M. Soltani：撰写——审稿与编辑、监督、概念化。Cyrus Aghanajafi：撰写——审稿与编辑、监督、概念化。

伦理声明

本研究未涉及人类参与者、人类数据、人体组织或动物实验。整个工作完全基于计算建模和数值模拟。根据期刊指南，不需要伦理批准和知情同意。

资金支持

本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的特定资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本研究的结论。