艺术的战栗之源：一项关于审美与音乐“寒战”体验遗传基础的分子研究

《PLOS Genetics》：Genetic underpinnings of chills from art and music

这篇综述性研究论文揭示了人类对艺术（视觉艺术、诗歌）和音乐产生强烈情绪反应（即“寒战”）的遗传基础。研究发现，高达29%的“寒战”易感性变异可由家族相似性效应解释，其中约四分之一可归因于常见单核苷酸多态性(SNP)变异。研究还发现审美与音乐“寒战”之间存在中度遗传相关性(rg= .58)，并证实开放性人格(PGI)与此易感性相关。这为通过基因组学（GWAS, GREML）和跨代模型研究人类对艺术的反应开辟了新路径。

　　

摘要

艺术能够唤起人类强烈的情绪反应。本研究探讨了作为此类反应标志的“寒战”的遗传贡献。研究收集了来自荷兰的15，606名有部分亲缘关系的基因分型个体的自我报告。利用基于常见单核苷酸多态性(SNP)数据的基因组关系，研究发现，审美（视觉艺术和诗歌）与音乐“寒战”的易感性变异中，高达29%可由家族相似性效应解释，其中四分之一归因于SNP变异。此外，研究揭示了审美与音乐“寒战”之间存在0.58的中度遗传相关性，表明存在影响对不同艺术形式产生强烈情绪反应易感性的共享遗传变异。最后，研究发现，针对经验开放性（n=220，015）的多基因指数(PGI)与审美和音乐“寒战”的易感性均相关。研究结果表明，加性遗传变异以及超出共享常见SNP之外的家族相似性，共同促成了对艺术、诗歌和音乐表达产生“寒战”的易感性。这些结果为通过前沿基因组学和跨代传播模型研究人类对艺术的态度开辟了一条充满希望的道路。

引言

达尔文在国王学院礼拜堂听赞美诗时曾体验过“战栗”，这给了他“强烈的愉悦感，以至于[他的]脊椎有时会颤抖”。纳博科夫将其推崇为欣赏天才之作所需的“泄露秘密的刺痛感”。当人们接触艺术时，可能会经历与主观愉悦和情绪高峰同时发生的强烈生理反应，被描述为“寒战”。由于“寒战”是清晰、可测量的事件，并将主观反应与生理表现联系起来，因此可作为研究艺术反应的模型。对“寒战”的研究已揭示，音乐和诗歌唤起的愉悦感与评估其他生物学相关非抽象刺激所涉及的神经系统相似，并将稳定的主观差异与生理和神经生物学层面的个体间变异性联系起来。

本研究旨在调查“寒战”易感性的个体差异背后的遗传学，这为实证研究人类如何回应艺术提供了额外途径。与许多其他复杂人类性状一样，“寒战”易感性部分是可遗传的。例如，在不同文化中，由视觉艺术和诗歌引起的“寒战”（称为审美“寒战”）具有中等的遗传率(h²)。在大型双胞胎样本（包括来自荷兰的10，000多名个体，以及来自德国、丹麦、北美、澳大利亚和日本的数千名个体）中，估计遗传效应可解释36–43%的方差，其余方差归因于残差效应（如环境影响和测量误差），没有证据表明存在家族成员共享的环境影响。然而，关于“寒战”易感性个体差异遗传学的关键问题仍未得到解答。首先，迄今为止的h²估计仅来自家族研究，主要依赖于经典双生子设计(CTD)。因此，尚不清楚先前的结果是反映了分子遗传效应，还是CTD固有假设未得到满足而引入的偏差。其次，据我们所知，缺乏证据表明审美“寒战”的遗传效应是否可能扩展到其他艺术领域，如音乐，因为迄今为止唯一的直接估计仅针对视觉艺术和诗歌引起的“寒战”。这一空白引发了进一步的问题：对不同艺术形式的敏感性是由完全不同的过程塑造的，还是与相似的基础生物学机制相关联。最后，目前仍不清楚“寒战”易感性的遗传学是否确实是更广泛艺术倾向的指标，抑或是一种独立现象。

为了解决这些不确定性，我们使用了来自Lifelines（一项在荷兰北部开展的大型多代队列研究）的超过15，000名基因分型个体的大样本，收集了他们关于审美和音乐“寒战”易感性的自我报告。我们应用了一种分子方法来量化h²，该方法对比了不相关和相关个体中测量的基因型相似性与表型相似性的模式。该方法的优势在于能够将基于家族（也称为基于谱系）的h²估计值(h_ped²)划分为两种类型的h²。第一种，从不相关和远亲个体中获得，称为单核苷酸多态性遗传率(h_SNP²)，估计了研究人群中常见的、通过DNA基因分型芯片捕获的遗传变异的加性效应。第二种，从相关个体中获得，评估了未被基因分型芯片标记的额外遗传变异的加性效应，以及由家庭成员共享的非加性遗传和环境影响等导致的偏差。h_SNP²和h_ped²估计值之间的差距有时被称为（仍然）缺失的遗传力。此外，通过收集人们对不同艺术形式引起的“寒战”易感性的信息，我们可以研究对多样化艺术、诗歌和音乐表达形式的反应之间的相似性和差异性。我们通过估计审美与音乐“寒战”之间的遗传相关性(r_g)来实现这一目标。最后，我们调查了“寒战”易感性在多大程度上可能反映了对艺术更广泛的遗传易感性。为此，我们利用了迄今为止已发表的最大规模的人格全基因组关联研究(GWAS)来构建一个经验开放性多基因指数(PGI)，包括艺术兴趣和积极想象力，并在我们的目标样本中测试它们与“寒战”易感性的关联。

结果

我们与Lifelines合作，从35，114名成年人中收集了对不同艺术形式产生“寒战”易感性的自我报告数据。其中约15，615名个体拥有可用的基因型数据，年龄覆盖了整个成年期。使用自我报告项目评估审美和音乐“寒战”的易感性。参与者被要求报告他们在多大程度上同意这些陈述。

为了评估遗传影响在多大程度上解释了审美和音乐“寒战”易感性的变异，我们应用了带有基于基因组的限制性最大似然(GREML)估计量的线性混合模型。该方法估计了可由个体间基因组相关性（通过SNP衍生的遗传相关性矩阵(GRM)索引）解释的观察到的表型方差量。我们重点分析了总共15，606名个体的样本。利用Lifelines队列参与者的家族相关性结构，我们构建了两个互补的SNP衍生GRM。使用这种方法，我们能够将h_ped²划分为h_SNP²和h_extra²，后者评估超出基因分型阵列标记的常见SNP变异之外的效应。如表1所示，对经过年龄、性别、基因分型阵列和十个基因组主成分调整的两阶段排序正态化残差数据的GREML分析表明，审美和音乐“寒战”存在显著的h_SNP²，h_ped²解释了高达29%的“寒战”易感性总方差。这些发现表明，对艺术、诗歌和音乐产生“寒战”的易感性受遗传变异影响。

由于审美和音乐“寒战”都显示出显著的h_ped²，我们评估了两个性状变异性存在共享遗传贡献的证据。首先，我们估计了审美与音乐“寒战”易感性之间的表型相关性。为了获得更精确的估计，我们利用了拥有“寒战”易感性数据的全部35，114名Lifelines样本。审美与音乐“寒战”易感性（原始分数）呈中等相关，r_ph为0.43。然后，我们应用GREML的双变量扩展来估计剩余15，606名基因分型个体样本中审美与音乐“寒战”易感性之间的遗传相关性。我们发现存在中度遗传相关性，r_g为0.58。这些结果表明，与审美“寒战”易感性相关的遗传变异中有相当大一部分也与音乐“寒战”相关。然而，它们也揭示了不同性状的遗传贡献存在一定程度的特异性。

最后，我们评估了“寒战”易感性的遗传学是否在某种程度上反映了与艺术兴趣更广泛的遗传关联。我们利用已发表的最大规模经验开放性全基因组关联研究（此前在一个完全独立的220，015名个体样本中进行）的汇总统计数据，推导出个体的多基因指数(PGI)。为了构建PGI，我们使用了与经验开放性相关的SNP关联性，评估了艺术兴趣和积极想象力。我们发现PGI与审美和音乐“寒战”的易感性显著相关，分别解释了0.3%和0.1%的总方差。类似的结果在一组10，703名远亲和不相关个体中也得到了证实。进一步的分析未提供PGI与审美或音乐“寒战”关联存在异质性的证据，表明PGI解释了两个性状之间约0.5%的总协方差。因此，与经验开放性个体差异相关的遗传变异（包括艺术兴趣）促进了跨艺术领域的“寒战”易感性。表1全面概述了这些不同调查的结果。

我们注意到，同型交配和交叉同型交配在估计h_ped²和r_g时可能导致偏差。为了提供h_ped²向上偏差最小的证据，并帮助巩固将r_g解释为不受两种交配类型混淆的广泛多效性估计，我们估计了“寒战”易感性中的性状和跨性状伴侣相关性。为此，我们研究了3，408对拥有表型数据的伴侣。我们观察到审美“寒战”存在微小但显著的伴侣相关性，r_partner= 0.13，音乐“寒战”r_partner= 0.11。没有证据表明存在跨性状伴侣相关性。这些发现表明，同型交配和交叉同型交配并未对我们的h_ped²和r_g估计值造成大的偏差。

讨论

我们的结果为存在对文化产品（如艺术、诗歌和音乐表达）产生“寒战”能力的遗传易感性提供了聚合证据。通过调查相关和不相关个体中基因型与表型相似性之间的相似性，我们发现了审美和音乐“寒战”存在显著的SNP基础遗传率，这与“寒战”易感性可能代表“生物变异向量”的说法相一致。与其他研究一致，归因于残差效应（包括环境影响、测量误差以及每个个体独特的随机发育过程）的方差比例很大，表明超越遗传变异的因素也有助于“寒战”易感性的个体差异。此外，我们揭示了性状之间存在显著的遗传相关性，这表明对不同艺术形式的“寒战”易感性部分与共享的遗传变异相关联。与这些发现一致，我们还发现，包含艺术兴趣的经验开放性PGI与审美和音乐“寒战”的易感性显著相关。同时，审美与音乐“寒战”倾向之间的遗传相关性显著低于1，表明对不同形式艺术表达反应的潜在遗传结构存在不完全重叠。

尽管存在显著的SNP基础遗传率，但这仅解释了总谱系遗传率的约四分之一，以及先前报告的审美“寒战”双生子基础遗传率的五分之一。虽然这与“缺失遗传力”的既定概念相符，因为SNP基础估计往往仅解释复杂人类性状家族基础估计的三分之一到二分之一，但此处观察到的“寒战”易感性的差距似乎相对较大。观察到的SNP与家族基础遗传率估计之间的差距可能涉及多种因素的复杂混合。这些因素包括基因分型阵列对因果变异的不完美标记（如稀有变异）、非加性遗传效应（如显性偏差或高阶上位性），以及家族成员共享的共同环境影响。其他贡献者可能包括亲属间不平等的环境共享以及基因与共享环境因素之间的相互作用。

这里值得注意的是，虽然h_ped²估计值可被视为全基因组关联研究(GWAS)在同一基因分型平台上可捕获的加性遗传影响的上限，但它们通常低估了研究人群中性状的真实遗传率。这种差异的产生是因为GRM未能完美捕捉不相关或远亲个体中未基因分型变异的贡献。相比之下，当从超过一定亲缘关系阈值（例如θ≥ 0.05）的个体对中获得相同的GRM时，估计值往往更接近真实遗传率。这是因为在更高的亲缘关系水平下，GRM能更好地近似整个基因组的遗传协方差。因此，hSNP2和h_ped²之间存在差距是预期的。同时，如果存在共享环境影响、非加性遗传效应或稀有变异效应，从相关个体推导出的h_ped²估计值可能会向上偏差。先前关于审美“寒战”易感性的CTD研究未发现共享环境影响的证据，单卵双胞胎的相关性超过异卵双胞胎的两倍。这些发现在单卵和异卵双胞胎共享环境影响相同且不存在基因与共享环境相互作用的假设下，表明非加性遗传效应（而非共享环境效应）可能部分导致了本研究中发现的h_SNP²和h_ped²之间的差距。然而，另一种在本研究中无法排除的解释也是可能的：基因与共享环境的相互作用。如果基因与共享环境的相互作用影响表型变异，那么当前的h_ped²和先前报告的h_twin²都可能得出向上偏差的h²估计值。此外，尽管我们注意到观察到的伴侣间弱相关性不足以对本研究中的h_ped²估计值造成大的偏差，但交配仍可能先前向上偏差了h_twin²估计值。因此，同型交配可能仍然在本研究提供的估计值与先前CTD研究报告的估计值之间的差距中起作用。未来采用不同研究范式的研究将有助于更好地理解这一差距。

此外，我们的研究揭示了“寒战”易感性与经验开放性PGI之间的关联——该PGI评估了个体对艺术的兴趣和自我报告的积极想象力。我们注意到，PGI解释的审美和音乐“寒战”易感性方差百分比小于1%。然而，此处解释的方差比例不大，符合PGI基础预测的理论驱动预期。具体而言，已知PGI可解释的表型方差预期百分比是目标预测表型的遗传率、衍生出PGI的表型的遗传率及其遗传相关性，以及原始GWAS样本量和所包含有效SNP数量的函数。考虑到观察到的“寒战”易感性的hSNP2和先前报告的经验开放性遗传率，那么我们可解释的最大预期方差约为审美和音乐“寒战”的1%，即使假设不太可能的完美遗传相关性为1。这些预期与我们观察到的R²相差不远，从而将我们对PGI解释的绝对方差百分比的估计置于相对接近理论预期的背景下。

本研究存在一些局限性。首先，我们的PGI分析使用了来自GWAS工作的汇总统计数据，这些研究使用了包含艺术兴趣和积极想象力的自我报告。因此，个体PGI也评估了除艺术兴趣之外的其他经验开放性指标。其次，本研究的结果来自代表荷兰人群的样本，并集中于欧洲血统的个体。进一步的研究应评估我们的发现在欧洲血统和文化之外的普适性。第三，我们的结果未能提供关于“寒战”易感性的分子关联如何扩展到相关生理过程（如立毛反射）基础生物学机制的见解。第四，Lifelines队列中的抽样偏差可能影响遗传率和遗传相关性估计。虽然Lifelines很好地代表了荷兰北部，但女性、中年个体和受教育程度较高的个体往往略有高估。由于“寒战”易感性与人口统计学和教育程度相关，这可能引入遗传估计的偏差。然而，来自其他生物库的证据表明，在此类偏差下，遗传率通常仅被适度低估，下游分析受到的影响更大。因此，全基因组关联研究可能比本研究更容易受到此类偏差的影响。第五，用于评估“寒战”易感性的项目很可能受到测量误差的影响。因此，我们的h²估计值很可能因个体内方差（包括测量误差）而向下偏差，因此应被视为SNP变异加性效应的保守下界。

结论

我们的研究强调了艺术、诗歌和音乐“寒战”易感性存在共享的分子遗传率。此外，它揭示了“寒战”易感性与经验开放性PGI相关，部分索引了与艺术兴趣的遗传关联。然而，它也揭示了相关个体中对“寒战”易感性的遗传效应估计值更大，暗示了对艺术敏感性的传递偏离了纯粹的加性遗传，并强调需要扩展的跨代设计来放宽经典建模假设。我们预计，更大规模的“寒战”易感性GWAS，结合扩展的家庭设计，可以进一步阐明对艺术情感反应的起源和生物学基础。此类研究将能够探索分子和文化过程，甚至可能澄清这些主观体验的病因是否与其他感官体验不同。

材料与方法

伦理声明

Lifelines通用方案已获得格罗宁根大学医学中心医疗伦理委员会的批准， “言语、语言和音乐性”研究由伊拉斯姆斯医学中心医疗伦理委员会审查。所有参与者在参与调查前均签署了书面知情同意书。

样本

本研究包括的个体参与了Lifelines的“言语、语言和音乐性”研究。Lifelines是一项多学科前瞻性人群队列研究。2022年9月至10月间，约115，000名成年Lifelines参与者被邀请在线参与“言语、语言和音乐性”研究，其中35，179人完成了问卷。

表型分析

使用修订版NEO人格量表(NEO PI-R)和巴塞罗那音乐奖赏问卷(BMRQ)中的验证项目测量审美和音乐“寒战”。拥有两个项目可用数据的参与者样本为35，114名个体。这包括一个15，615名个体的子样本，我们拥有其全基因组SNP基因型数据。

基因分型

使用Infinium Global Screening Array对9，251名个体进行基因分型，使用FinnGen Thermo Fisher Axiom对6，364名个体进行基因分型。

协变量

在模型拟合之前，使用完全调整的两阶段排序正态化程序对数据进行转换。年龄、性别、基因分型阵列和前十个基因组PC是感兴趣的协变量。

表型分析

鉴于全样本包含相关和不相关个体，估计相关系数的标准误(SE)以及95%置信区间(CI)预计会向下偏差。

基于基因组的限制性最大似然

使用阈值GREML方法获得审美和音乐“寒战”的h_ped²、h_SNP²和r_g估计值。同样，使用GREML的双变量扩展来获得两个表型方差分量之间协方差的估计值，然后用于获得r_g估计值。

多基因指数分析

我们使用来自一项总计220，015名个体的GWAS的汇总统计数据，计算了个体的经验开放性多基因指数(PGI)。然后，将审美或音乐“寒战”的易感性对标准化PGI进行回归。