《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Efficacy of immune checkpoint inhibitors in the first line therapy of non-squamous non-small cell lung cancer: a systematic review and network meta-analysis
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本研究通过贝叶斯多水平网络元回归分析，比较了15项III期随机对照试验中PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗或贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），发现无论PD-L1表达状态，prolgolimab、pembrolizumab或cemiplimab联合化疗在OS上效果最优（SUCRA 0.80-0.94），而nivolumab或atezolizumab联合贝伐珠单抗和化疗在PFS上表现最佳（SUCRA 0.91-0.96）。PD-L1低表达状态与免疫治疗联合方案的OS无显著交互作用（HR 1.09），但对PFS有显著影响（HR 1.41）。
米哈伊尔·费德亚宁 | 尼古拉·朱科夫 | 费奥多尔·莫伊谢延科 | 奥尔加·米罗年科 | 基里尔·萨波兹尼科夫 | 娜塔莉亚·萨布列娃 | 安德烈·拉扎列夫 | 达里亚·托尔卡切娃
俄罗斯联邦卫生部N.N.布洛赫金国家肿瘤医学研究中心；俄罗斯莫斯科卡希尔斯克街23号，邮编115478
摘要
目的
截至2026年，FDA、EMA以及非欧盟的东欧国家已批准多种PD-1/PD-L1抗体用于治疗无EGFR突变或ALK改变的晚期非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）的一线治疗。本研究旨在比较含PD-1/PD-L1抗体的治疗方案在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面的疗效，并评估PD-L1表达对免疫治疗效果的影响。
方法
2025年12月23日，我们在MEDLINE和Embase数据库中系统地检索了15项针对晚期nsNSCLC患者的III期随机临床试验，这些患者接受了含有预先指定的PD-1/PD-L1抗体的治疗。我们使用贝叶斯多层次网络荟萃回归分析（结合M-splines模型）来评估OS和PFS，同时考虑了PD-L1表达水平（TPS <1% vs ≥1%）及其与治疗方式（基于PD-1/PD-L1的方案 vs 化疗±贝伐单抗）的交互作用作为协变量。
结果
无论PD-L1表达状态如何，从总生存期（OS）来看，疗效最佳的治疗方案是普罗戈利姆单抗+化疗、彭布罗利单抗+化疗和塞米普利单抗+化疗（SUCRA 0.80-0.94）；从无进展生存期（PFS）来看，疗效最佳的治疗方案是尼伏鲁单抗+贝伐单抗+化疗和阿特佐利单抗+贝伐单抗+化疗（SUCRA 0.91-0.96）。PD-L1阴性状态与含PD-1/PD-L1抗体的治疗之间的交互作用危险比为：OS为1.09（95%置信区间：0.95-1.25），PFS为1.41（95%置信区间：1.16-1.71）。
结论
对于晚期nsNSCLC患者而言，无论PD-L1表达如何，普罗戈利姆单抗、彭布罗利单抗或塞米普利单抗与化疗联合使用在OS方面均具有最佳疗效；尼伏鲁单抗或阿特佐利单抗与贝伐单抗联合使用在PFS方面表现最佳。PD-L1表达水平不会改变所研究的免疫疗法对OS的影响，但对PFS的影响则相反。
引言
一线治疗决定了非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）患者治疗策略的成功与否。这类患者的首步是确定驱动基因突变，随后进行针对性治疗。对于没有驱动基因突变的患者，免疫检查点抑制剂（ICIs）具有很高的疗效，并被纳入所有主要的治疗指南中。自2015年以来，FDA已批准五种PD-1/PD-L1抗体（尼伏鲁单抗、彭布罗利单抗、塞米普利单抗、阿特佐利单抗和度伐鲁单抗）用于晚期nsNSCLC的一线治疗。最近，其他PD-1/PD-L1抑制剂也获得了注册批准，包括2024年在欧盟上市的替雷利单抗和苏格玛利单抗，以及2023年在俄罗斯联邦上市的普罗戈利姆单抗和卡姆雷利单抗。
尽管在nsNSCLC治疗中加入PD-1/PD-L1抑制剂显著改善了无进展生存期和总生存期，但仍然存在对高效且低毒治疗方案的需求。此外，真实世界数据分析表明，含PD-1/PD-L1的抗体的疗效在临床实践和研究中可能存在差异（Knetki-Wróblewska等，2024年；Moiseenko等，2025年）。由于在晚期nsNSCLC治疗中有多种获批的方案，且这些方案在临床指南中的优先级相同，临床医生对于哪种治疗方案最合适存在不确定性。目前，关于不同PD-1/PD-L1抑制剂及其与化疗、贝伐单抗和/或CTLA-4抗体联合使用的疗效和有效性，尚缺乏足够的证据。
肿瘤和微环境细胞中的PD-L1表达水平主要被视为预测对ICIs反应的生物标志物。然而，关于PD-L1表达与接受化疗免疫治疗的nsNSCLC患者疗效结果之间的关系，现有研究结果并不一致（Desai和Peters，2023年）。
以往的荟萃分析往往未能充分考虑纳入研究的NSCLC组织学类型异质性以及新上市的PD-1/PD-L1药物的差异，在按PD-L1表达水平进行的亚组分析中也存在局限性（Aggarwal等，2023年；Dafni等，2019年；Gemelli等，2025年；Girard等，2025年；Herbst等，2021年；Liang等，2020年；Lu等，2023年；O’Byrne等，2023年；Peng等，2021年；Shao等，2022年）。
我们采用多层次网络荟萃回归（ML NMR）方法，比较了截至2025年12月23日在美国、欧盟和非欧盟东欧国家获批的含PD-1/PD-L1抗体的治疗方案在无EGFR突变或ALK改变的晚期nsNSCLC患者中的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
研究方法
搜索策略、研究选择和数据提取
我们进行了系统文献回顾（SLR），以识别在美国、欧盟或非欧盟东欧国家批准用于一线治疗的、针对不可切除和/或转移性（晚期）NSCLC患者的III期至IV期随机临床试验（RCTs），这些试验报告了患者的OS和/或PFS数据。数据库搜索基于PROSPERO协议（CRD42024521004），涵盖了以下PD-1/PD-L1抗体：阿特佐利单抗系统文献检索及选定研究的特点
原始和更新后的检索结果的发表选择过程如图PRISMA图所示（图S1），排除的文章及其排除原因列在补充结果S1中。共有15项III期RCT被纳入OS分析（Borghaei等，2023年；Brahmer等，2023年；Carbone等，2025年；Garassino等，2023年；Laktionov等，2025年；Lee等，2025年；Ma等，2024年；Makharadze等，2023年；Nishio等，2021年；Peters等，2025年；Socinski等讨论
为了比较免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期nsNSCLC患者一线治疗中的OS和PFS效果，我们进行了系统文献回顾，并结合PD-L1表达水平这一协变量，使用贝叶斯多层次网络荟萃回归（ML NMR）进行了分析。
结论
我们的分析表明，对于晚期nsNSCLC患者，无论PD-L1表达如何，从OS来看，疗效最佳的治疗方案是普罗戈利姆单抗+化疗、彭布罗利单抗+化疗和塞米普利单抗+化疗；从PFS来看，疗效最佳的治疗方案是尼伏鲁单抗+贝伐单抗+化疗和阿特佐利单抗+贝伐单抗+化疗。PD-L1阳性表达不会改变免疫疗法对OS的影响，但会影响其对PFS的效果。
批判性观点
我们的研究旨在比较不含EGFR突变或ALK改变的晚期非鳞状NSCLC患者一线治疗中含PD-1/PD-L1抗体的治疗方案在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面的疗效。尽管已有多种免疫检查点抑制剂获批，但缺乏它们之间的头对头随机对照研究。
我们于2024年3月12日进行了系统检索，并在2025年12月23日更新了检索结果。最终分析共纳入了15项研究
CRediT作者贡献声明
米哈伊尔·费德亚宁：概念构思、撰写、审稿与编辑。尼古拉·朱科夫：概念构思、撰写、审稿与编辑。费奥多尔·莫伊谢延科：概念构思、撰写、审稿与编辑。奥尔加·米罗年科基里尔·萨波兹尼科夫娜塔莉亚·萨布列娃
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
米哈伊尔·费德亚宁：医学博士，具有临床项目经验，已在知名期刊上发表多篇论文。其主要研究领域包括分子生物学和医学临床应用。
