综述：cGAS–STING信号通路在泌尿生殖系统肿瘤中的作用：调控机制、耐药性及应对策略

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：cGAS–STING Signaling Pathway in Urogenital Oncology: Regulation, Resistance, and Routes to Response

cGAS–STING通路在泌尿生殖肿瘤中调控肿瘤-免疫互作，具有促免疫或免疫抑制双重性，其激活状态与肿瘤类型、基因组不稳定性和微环境特征密切相关。研究提出通过DNA损伤策略、直接激活剂及免疫检查点联合疗法可增强抗肿瘤免疫，并建立基于基因稳定性和免疫状态的生物标志物指导精准干预。

　　

陈公|李森茂|黄英龙|罗恩秀|谭志勇|李海浩|孔彦杰|丁明霞

昆明医科大学第二附属医院泌尿科，中国云南省昆明市五华区甸面街374号，650101

摘要

干扰素基因的环GMP–AMP合成酶–刺激因子（cGAS–STING）通路将胞质DNA感知与组织水平的先天免疫联系起来，已成为泌尿生殖系统癌症肿瘤行为的一个关键但矛盾的决定因素。最近的研究揭示了这一通路通过磷酸化和泛素化网络、表观遗传和转录抑制以及代谢重编程等多层调控机制，共同塑造了肿瘤与免疫系统的相互作用。这些发现为治疗策略提供了启示，包括利用基因组不稳定性、通过细胞毒性或放射损伤重新激活休眠的STING信号通路，或使用工程微生物、合成环状二核苷酸和纳米载体系统直接干预该通路。将cGAS–STING激活与免疫检查点阻断和细胞疗法相结合显示出强大的协同效应，但也揭示了能够改变干扰素反应性和治疗反应性的耐药机制。基于通路信息的基因特征、患者来源的模型和生物标志物框架开始指导临床应用。依赖于具体情境的非经典信号传导以及细胞间的cGAMP转运和清除进一步定义了发育中的脆弱性和药效锚点。总体而言，cGAS–STING通路在泌尿生殖系统肿瘤学中是一个双刃剑——它为免疫再激活提供了强大的机会，同时也需要精确的策略来防止肿瘤的适应性变化。

引言

环GMP-AMP合成酶（cGAS）–干扰素基因刺激因子（STING）通路是一个关键的胞质脱氧核糖核酸（DNA）感知通路，可以通过I型干扰素（IFN）和炎症细胞因子促进抗肿瘤免疫，但也可以被利用来驱动免疫抑制、转移和治疗抵抗。泌尿生殖系统肿瘤具有独特的暴露特征、基因组状态和免疫-基质结构，这些因素会改变STING的有益或病理效应（Beernaert和Parkes，2023；Geng等人，2023；Zhou等人，2025a；Xie等人，2023）。

本文重点关注cGAS–STING生物学及其治疗应用最为成熟的主要泌尿生殖系统恶性肿瘤，包括膀胱癌（BCa）、前列腺腺癌（包括晚期和转移性疾病）以及肾细胞癌（RCC）亚型（特别是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）。

临床和临床前证据表明，激活STING可以增强抗肿瘤免疫，包括增强I型IFN信号传导、树突状细胞（DC）活化、T细胞和自然杀伤（NK）细胞浸润，尤其是在使用卡介苗（BCG）基策略后。这些发现支持将膀胱内STING激动剂和BCG优化作为非肌层浸润性疾病的治疗手段（Huang等人，2022；Lombardo等人，2022）。

在前列腺癌（PCa）中，肿瘤内在的基因改变（如Speckle-type POZ蛋白（SPOP）突变）会调节STING信号状态，并产生可以利用的脆弱性，从而通过针对DNA损伤的疗法实现治疗机会，这与晚期疾病的耐药表型相关（Geng等人，2023）。

该通路可以通过将由染色体不稳定性产生的胞质DNA转化为IFN驱动的抗肿瘤反应来作为内在的肿瘤屏障；相反，慢性或非经典的STING活性可以促进支持肿瘤生长和免疫抑制的炎症通路，这直接影响了治疗设计（Beernaert和Parkes，2023；Soka?等人，2022）。

在各种癌症中，cGAS–STING组分经常通过遗传或表观遗传机制被减弱，而在其他情况下，肿瘤细胞和微环境会利用下游信号，这解释了为什么相同的干预措施在泌尿生殖系统肿瘤中可能产生不同的结果（Beernaert和Parkes，2023）。

在膀胱模型中，膀胱内和局部的STING激动剂显示出持久的肿瘤控制、免疫记忆和有利的药效激活，鼓励将其与检查点阻断或细胞毒性方法结合使用，以重新激活免疫系统在免疫“冷”肿瘤中的活性。根据常见的临床应用，IFN刺激基因（ISGs）或I型IFN高表达、T细胞炎症特征对应于“热”肿瘤，而T细胞排除和/或髓系/转化生长因子β（TGF-β）主导的特征对应于“冷”肿瘤（Huang等人，2022；Prabagar等人，2025）。

将染色体不稳定性与cGAS–STING活性联系起来的分类器以及基于通路信息的基因特征为基于生物标志物的患者选择提供了基础，使得可以与DNA损伤反应（DDR）抑制剂、放射疗法和免疫疗法合理结合使用（Soka?等人，2022；Yang等人，2024）。

临床上，对于对BCG无反应的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），仍存在对免疫增强局部疗法的需求，其中如pembrolizumab或膀胱内nadofaragene firadenovec等方案仅在部分患者中实现了持久的完全缓解（Balar等人，2021；Boorjian等人，2021）。在转移性RCC中，基于免疫检查点抑制剂的组合疗法改善了预后，但原发性和获得性耐药性很常见，这突显了需要新的免疫激活或髓系重编程方法（Wang等人，2021）。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，对雄激素受体导向疗法的进展以及后续治疗方案仍然频繁发生，最终对许多患者来说是致命的（Watson等人，2015）。在这种背景下，精确的STING调节可能通过作为局部免疫放大器来改变治疗实践（包括在BCG无反应的NMIBC中），当与放射疗法、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂或其他DNA损伤策略结合使用时，可以将“冷”的转移性前列腺肿瘤转化为炎症性病变，并使具有特定免疫逃逸或DDR表型的RCC亚群重新对免疫疗法敏感。

本综述的独特贡献在于将膀胱癌、前列腺癌和肾癌中的cGAS–STING信号传导视为一个统一的、由通路状态定义的临床谱系，明确整合了肿瘤内在的、基质和髓系回路，以区分急性干扰素活性和慢性或非经典输出。我们提供了一个转化路线图，将明确的分子和免疫背景与合理的STING激动或拮抗策略以及候选生物标志物策略联系起来。具体来说，我们强调了（I）通路调控和逃逸机制，（II）肿瘤内在与微环境回路，以及（III）将分子状态与治疗调节联系起来的转化途径，最终形成了一个基于生物标志物的通路状态指导的STING干预框架。

部分摘录

搜索策略

本综述通过针对PubMed/MEDLINE、Web of Science和Scopus进行了有针对性的搜索。搜索范围截至2025年9月12日，使用了与cGAS、STING、胞质DNA感知、IFN信号传导、染色体不稳定性/DDR以及泌尿生殖系统恶性肿瘤（尿路上皮/膀胱、前列腺和肾细胞癌）相关的术语组合，还包括治疗修饰因子。我们优先考虑了在泌尿生殖系统癌症模型和肿瘤微环境（TME）背景下的机制研究

cGAS–STING信号通路

cGAS是一种胞质和核DNA传感器，它可以结合双链DNA（dsDNA）来催化从ATP和GTP生成第二信使2′3′-cGAMP，作为对基因组不稳定性、病原体或细胞器DNA泄漏反应的STING信号的直接触发因素（见图1）。在结合2′3′-cGAMP或细菌产生的环状二核苷酸后，STING会发生构象变化，寡聚化，并通过Cotomer蛋白复合体II（COPII）从内质网（ER）中释放出来

STING作为肿瘤进展的内在调节因子

图2总结了这一部分内容。在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，BRCA1相关蛋白1（BAP1）维持了功能性STING–IFN信号通路。BAP1增强STING表达和IRF3磷酸化，以缺氧诱导因子2α（HIF2α）依赖的方式维持IFN-β和干扰素刺激基因因子3（ISGF3）的活性。BAP1的丢失会削弱这一通路，加速异种移植模型中的肿瘤生长并降低人类ccRCC组织中的STING表达。通过

翻译后修饰和蛋白质-蛋白质相互作用

翻译后修饰和选择性的蛋白质-蛋白质相互作用决定了泌尿生殖系统癌症中cGAS–STING信号通路的活性和稳定性，决定了该通路是在肿瘤细胞内作为免疫激活剂起作用还是被沉默。多项机制研究表明，磷酸化、泛素化、羟基化和蛋白质周转决定了STING的免疫学输出。

在前列腺癌（PCa）中，周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）的抑制可以激活STING通路

以DNA损伤为中心的策略来激活cGAS–STING通路

DNA损伤和复制应力是泌尿生殖系统癌症中胞质DNA积累的主要触发因素，提供了多种激活cGAS–STING的治疗途径。以DNA损伤为中心的方法可以分为靶向DDR抑制、传统化疗和光子放射疗法，以及新兴的物理疗法，这些方法可以生成具有免疫原性的胞质DNA，同时提供不同的递送和安全特性（表1，表2）。

直接药理学激活

药理学激活cGAS–STING信号通路是一种重新编程泌尿生殖系统恶性肿瘤中免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的策略。在膀胱癌、前列腺癌和肾癌的临床前研究中，已经证明了直接或间接激活STING可以诱导I型IFN信号传导、免疫原性细胞死亡和细胞毒性T细胞反应（表3）。

在膀胱癌（BCa）中，Singh及其同事开发了一种重组的Mycobacterium bovis BCG菌株（BCG-disA-OE），该菌株过表达

基因特征和表达水平在预测患者预后中的作用

报道的泌尿生殖系统恶性肿瘤中的cGAS–STING生物标志物可以分为三类：通过转录或蛋白质测量的核心组分（cGAS、STING、TBK1、IRF3）的丰度；通过ISG程序捕获的下游IFN活性；以及将通路活性与基因组压力特征（如染色体不稳定性（CIN）/DDR）、突变/新抗原负担或衰老相关炎症程序相结合的综合特征。表5总结了肾细胞癌中的代表性特征

结论和未来展望

cGAS–STING通路作为一个依赖于具体情境的肿瘤-免疫相互作用调节器，可以抑制或维持疾病进展。肿瘤内在特征和微环境线索决定了胞质DNA感知是产生I型IFN驱动的监视作用，还是促进免疫抑制程序和肿瘤适应性。这种双重性反映了跨越翻译后控制、转录和表观遗传沉默以及代谢重编程的多层调控。

资金来源

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82300871；项目编号82360603和项目编号82560157）；昆明医科大学一流学科团队（项目编号2024XKTDYS03）；广东省基础与应用基础研究基金（项目编号2024A1515220157）；深圳市科技计划（RCYX20221008092911040）；深圳市政府（项目编号JCYJ20240813141112017）；以及科学研究基金项目的支持

CRediT作者贡献声明

陈公：概念构思、数据整理、研究、初稿撰写、审稿和编辑；李森茂：概念构思、数据整理、研究、初稿撰写、审稿和编辑；黄英龙：概念构思、数据整理、研究、初稿撰写、审稿和编辑；罗恩秀：概念构思、数据整理、研究、初稿撰写、审稿和编辑；谭志勇：数据整理

利益冲突作者声明没有利益冲突。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

陈公长期从事泌尿学研究，致力于前列腺癌细胞衰老的基础和临床转化研究。