综述：T细胞在干燥综合征中的作用更新：聚焦其在唾液腺发病机制与治疗中的角色

《Current Opinion in Immunology》：T cells in Sj?gren’s disease: update on their role in salivary gland pathogenesis and treatment

本文系统综述了干燥综合征（SjD）中T细胞的最新研究进展，聚焦其在唾液腺（SG）组织病理与治疗中的核心作用。文章更新了CD4+（Th1, Th17, Tfh）与CD8+组织驻留记忆T细胞（Trm）在SG中的表型、功能、以及与B细胞、上皮细胞的相互作用，并讨论了靶向T细胞（如阿巴西普、CD40/CD40L阻断剂）及间接影响T细胞（如利妥昔单抗）的临床治疗策略，为理解SjD发病机制和开发新疗法提供了关键见解。

　　

T细胞在唾液腺组织中的招募与定位

在稳态条件下，唾液腺中存在少量的CD4⁺和CD8⁺组织驻留记忆T细胞（Trm），它们作为免疫系统的哨兵，保护腺体免受病原体入侵。在干燥综合征（SjD）的炎症状态下，活化的上皮细胞和基质细胞分泌趋化因子，如CXCL9/10/11和CCL19/CCL21，吸引CXCR3⁺的Th1、Tc1细胞以及初始和中央记忆T细胞从血液迁移至唾液腺。免疫成纤维细胞产生的BAFF（B细胞激活因子）和CCL19还与免疫灶的进一步组织化相关。

SjD患者唾液腺中最大量的T细胞聚集在导管周围的浸润灶（“病灶”）内，但T细胞也分布在看似正常的导管周围或内部，以及腺泡周围或内部。+ and CD8⁺T-cells in various areas of parotid gland tissue of patients with SjD."> 近期一项利用机器学习分析数字化唾液腺组织切片的研究指出，与浆黏液腺泡细胞相关联的CD8⁺T细胞小簇是SjD的一个特异性特征，这提示了CD8⁺T细胞可能在腺泡细胞功能障碍中发挥作用。

T细胞在唾液腺组织中的表型与功能

唾液腺T细胞表型多样，包括与炎症程度相关的干扰素-γ分泌细胞

转录组学研究揭示了SjD唾液腺组织中T细胞表型的多样性。在SjD患者的唇腺和腮腺样本中，上调的通路与Tfh细胞、PD-1信号、Th17细胞、Treg细胞、T细胞共刺激受体以及CD8⁺T细胞的克隆扩增有关。基因特征分析显示，SjD患者的IL-12/IL-18特征富集，该通路是诱导Th1细胞分化和IFN-γ产生的关键。另一项针对利妥昔单抗（一种B细胞清除剂）治疗SjD的临床试验（TRACTISS）的唇腺活检分析也证实，与干燥对照组相比，基线时T细胞活化与增殖、IFN-γ和IL-17介导的信号通路被上调。此外，研究还发现约半数SjD患者的II型干扰素（IFN-γ）特征评分较高，且该评分与病灶评分（即每4 mm²内的病灶数）呈正相关，表明病灶内的T细胞（很可能是Th1和Tc1细胞）正在积极分泌IFN-γ。

唾液腺CD4⁺T细胞促进B细胞过度活跃

主要由Tfh细胞产生的IL-21是驱动B细胞分化的关键因子。虽然在SjD唾液腺组织的转录组数据中，Tfh细胞基因特征并非持续存在，但IL21R（IL-21受体）转录本常常高度富集，提示Tfh细胞的参与。流式细胞术已证实唾液腺中存在Tfh（样）细胞，其中大部分具有CXCR3⁺的Th1样表型。一项唇腺活检的空间转录组研究描述了SjD中两个特异性T辅助细胞簇的富集：一个CCR6⁺LTB⁺BAFF⁺的“Th17样”簇和一个CXCL13⁺CD40LG⁺的“Tfh样”簇。BAFF直接促进B细胞存活和分化，而CD40配体（CD40L）是B细胞活化所需的重要共刺激分子。值得注意的是，SjD患者唾液腺中IL-21⁺Tfh细胞以及IL-21⁺外周辅助T细胞（Tph，表型为CXCR5^-PD-1^hi）的扩增与异位淋巴组织形成和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤有关，这些都是B细胞过度活跃的组织病理学表现。

反之，B细胞也为T细胞提供共刺激，并促进SjD中Tfh细胞的形成。证据显示，在使用利妥昔单抗清除B细胞治疗后，血液和唾液腺组织中的Tfh和Tph细胞均减少。有趣的是，在TRACTISS研究中，血液中T细胞相关细胞因子（如IL-2、IFN-γ和IL-17）的降低仅出现在临床应答者中。配对唾液腺组织的转录组分析显示，利妥昔单抗治疗后，T细胞共刺激、活化、增殖及IFN-γ应答等通路评分降低。由此可见，CD4⁺T细胞与B细胞在唾液腺组织中存在紧密的相互作用，+ and CD8⁺T-cells in SG tissue of patients with SjD."> 这为靶向这一轴心的治疗提供了强有力的理论依据。

CD4⁺调节性T细胞具有保护作用

一项新提出的SjD小鼠模型显示，由于FoxP3⁺Treg细胞中特异性缺失Stim1和Stim2基因导致功能性Treg细胞缺失，小鼠出现了符合人类SjD多个方面的表型。将突变小鼠的总CD4⁺T细胞过继转移给缺乏淋巴细胞的RAG1敲除小鼠后，即便在没有CD8⁺T细胞、B细胞和浆细胞的情况下，这些CD4⁺T细胞仍能直接诱导唾液腺和泪腺功能障碍。当转移的CD4⁺T细胞中的IFN-γ基因被敲低后，SjD表型消失，表明IFN-γ在这些小鼠的疾病发展中起着关键作用。这项研究暗示，功能性Treg细胞对于抑制唾液腺中IFN-γ介导的应答是必需的。在人类中，这可能对应于Treg细胞无法控制产生IFN-γ的（自身反应性）CD4⁺T细胞的扩增，从而触发上皮细胞、CD8⁺T细胞和B细胞的活化。

CD8⁺T细胞积极参与干燥综合征的唾液腺病理过程

单细胞RNA测序等新技术与传统批量RNA测序的结合，揭示了CD8⁺T细胞在SjD病理中的作用可能比以往认识到的更为关键。研究指出，唾液腺可作为CD8⁺Trm细胞的生态位，这使其在SjD唾液腺病理发展中处于一个有趣的位置。多项研究证实，在SjD患者的唇腺中，具有组织驻留记忆表型（CD8⁺CD69⁺CD103⁺）的CD8⁺T细胞（而非CD4⁺T细胞）是浸润淋巴细胞的主要类型。后续报告确认了CD8⁺T细胞在SjD唾液腺中的富集，尽管各研究对其表型的定义略有不同，已报道的表型包括：CD8⁺GZMK⁺、CD8⁺CD69⁺CD103^+/-、CD8⁺CD103⁺以及CD8⁺CD69⁺CD103^-。其中，CD8⁺CD103⁺表型高表达CRTAM、PD-1、CXCR6、CXCL9、CXCL10等常用于定义Trm细胞的基因集。

与CD4⁺T细胞相比，SjD患者的CD8⁺T细胞显示出更高的克隆扩增率。轨迹分析表明，SjD患者唾液腺中的CD8⁺CD69⁺CD103^+/-Trm细胞可能来源于外周血中的CD8⁺CXCR6⁺GZMK⁺CD122⁺前体细胞，这一过程由Stat5介导的IL-15信号驱动。

CD8⁺T细胞在干燥综合征患者的唾液腺中具有细胞毒性和炎性功能

CD8⁺Trm细胞通常通过表达颗粒酶（如GZMK、GZMB）、穿孔素和IFN-γ等分子来发挥其细胞毒性效应功能。其中，GZMK除了诱导caspase依赖性细胞死亡外，还能引发线粒体外膜破坏、线粒体DNA（mtDNA）裂解、充当假炎症小体并触发内质网应激等多种形式的细胞损伤，这使得GZMK在SjD唾液腺病理中的潜在角色更加引人关注。研究表明，在SjD唾液腺的CD8⁺T细胞池中，CD8⁺CD103⁺Trm细胞可贡献于GZMB和IFN-γ的总产量，而CD8⁺CD69⁺CD103^-Trm细胞则与IFN-γ和GZMK的产生相关。在SjD唾液腺中，CD8⁺GZMK⁺T细胞在低度浸润的腺体中围绕特定腺泡细胞亚群聚集；而在高度浸润的腺体中，它们表现出更高的IFN-γ表达和相对于健康唾液腺更强的抗凋亡能力。

CD8⁺T细胞与腺泡细胞功能障碍相关

多项研究发现，Trm细胞定位于唇腺组织的导管和腺泡细胞之间，这意味着它们有可能影响唾液腺的整体上皮功能。利用唾液腺上皮细胞培养模型的研究有助于增进理解。例如，已有研究表明，用IFN-α刺激唾液腺上皮细胞培养物会使其产生IL-7，而IL-7是一种能够激活T细胞的细胞因子。更为重要的是，Pranzatelli等人提供了有力证据，证明CD8⁺GZMK⁺T细胞导致了SjD患者唇腺中一个特定的PRR4⁺CST3⁺WFDC2^-浆黏液腺泡细胞亚群数量的减少。将GZMK转染至人腺泡细胞系的细胞质后，研究者首次观察到mtDNA向细胞质定位增加，并通过pIRF3信号启动了干扰素信号通路，从而将Trm细胞的活化与腺泡细胞功能障碍联系起来。

动物模型也增进了我们对上皮-CD8⁺T细胞相互作用的理解。例如，在一种小鼠SjD模型（“实验性SS”）中，直接向唾液腺注射抗CD103抗体后，与未处理的对照组相比，淋巴细胞浸润体积减少，受刺激后的唾液分泌量得到改善。

唾液腺CD8⁺T细胞可能受NK细胞调节

除了SjD，在接受免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1疗法）治疗后出现干燥症状的癌症患者中，也观察到了唾液腺组织中CD8⁺T细胞的扩增。这种扩增可能通过NK细胞在唾液腺中经由PD-1–PD-L1通路调节CD8⁺T细胞来解释。NK细胞对Trm细胞的免疫调节是否也参与SjD的发病机制，目前尚不清楚。

T细胞作为治疗靶点

抑制T细胞共刺激是一个有前景的治疗靶点

鉴于T细胞在发病机制中的明显作用，其与抗原呈递细胞（包括B细胞）的相互作用已成为SjD的潜在治疗靶点。阿巴西普是一种CTLA-4融合蛋白，能阻断T细胞上的CD28与抗原呈递细胞上的CD80/CD86结合，已被批准用于治疗类风湿关节炎。在SjD中，阿巴西普改善了一定的临床结局，尤其是在治疗48周后。然而，两项大型随机安慰剂对照试验（RCT）中，阿巴西普在主要终点（即第24周的EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）应答）上均未达到预期。此外，阿巴西普治疗并未导致唾液腺活检组织中T细胞数量在第24周时相对于基线发生变化。一个可能的解释是，CD28共刺激信号在T细胞活化的晚期阶段并不关键。另一个已被确定为SjD治疗靶点的共刺激通路涉及CD40及其配体（CD40L）。目前，针对CD40的阻断抗体（iscalimab）或CD40L拮抗剂（dazodalibep）的II期RCT已显示出有希望的临床结果。与安慰剂相比，iscalimab和dazodalibep均显著改善了以ESSDAI衡量的全身性疾病活动度，其中dazodalibep还显著改善了患者报告的症状。这些有益结果背后的机制，包括治疗对外周和疾病靶器官中T细胞的影响，仍有待阐明。

其他影响T细胞的治疗方法的临床获益

其他可能靶向T细胞并正在研究中的SjD治疗方法包括JAK-STAT阻断剂、TYK2阻断剂，以及作用更广泛的免疫抑制剂如来氟米特和霉酚酸酯。来氟米特在体外能够抑制T细胞增殖和IFN-γ产生，一项关于羟氯喹-来氟米特联合治疗的中度至高度全身性疾病活动度SjD患者的II期试验显示了临床疗效。对血清生物标志物的事后评估表明，治疗降低了II型干扰素相关蛋白的水平，且其基线水平与治疗应答（ESSDAI降低≥3分）相关，提示IFN-γ是这些患者全身性疾病活动度的驱动因素之一。另一种直接靶向T细胞的疗法是低剂量IL-2治疗，旨在刺激Treg细胞，该疗法已在II期试验中证明了有效性。此外，新型B细胞清除剂，包括ianalumab（抗BAFF-R）、CD19 T细胞衔接器和CD19 CAR T细胞，可能间接影响T细胞，目前正在研究中。如前所述，先前关于利妥昔单抗的研究已证实B细胞清除会显著影响T细胞区室。

结论

尽管T细胞参与SjD病理已数十年，但我们对其在疾病中作用的认知仍在不断扩展。T细胞是SjD患者唾液腺组织中存在的主要免疫细胞亚群，但这些细胞如何与上皮细胞相互作用，以及这与腺体功能障碍的关系，目前仍未完全明了。CD4⁺T辅助细胞通过分泌IFN-γ等细胞因子以及促进B细胞活化和分化，参与了唾液腺炎症。一个相对较新的发现是，CD8⁺T细胞也能在唾液腺组织中发挥致病作用。具有多种表型特征的CD8⁺Trm细胞在SjD患者的唾液腺和血液中数量增加、发生克隆扩增、并表达活化标志物，且能够直接影响腺泡细胞功能。靶向T细胞（直接或间接）药物的临床试验结果已显示出有希望的效果，但需要进行更多的机制研究来阐明其作用模式，并明确T细胞在SjD不同患者亚群中的致病作用。