《Current Opinion in Immunology》:Evolution and prospects for the definition of clinically useful endpoints in Sj?gren disease
编辑推荐:
这篇综述系统回顾了Sj?gren病(SjD)临床试验终点的演变,从多样的症状量表发展到目前普遍使用的ESSDAI和ESSPRI评估框架。文章着重分析了系统性活动度与患者报告结局(PROs)之间的脱节,并介绍了新兴的复合终点工具(如STAR和CRESS),强调未来需同时评估疾病活动度、症状负担、器官损伤及与淋巴瘤等重大事件的关联。
Sj?gren疾病临床有用终点的演进与展望
引言
Sj?gren病(SjD)是一种异质性疾病,其表现可从局限于腺体的干燥症状到全身性受累,甚至危及生命的并发症如淋巴瘤。这种异质性给随机对照试验的设计和实施带来了挑战,尤其是在纳入标准和结局指标方面。过去,临床试验的主要终点差异很大,涵盖了通过多种症状特异性视觉模拟量表(VAS)评估的患者报告结局(PROs)、EULAR Sj?gren综合征患者报告指数(ESSPRI)、各种疲劳量表,以及主要通过EULAR Sj?gren综合征疾病活动指数(ESSDAI)评估的系统性活动度。尽管这些指标都捕捉了SjD的相关维度,但ESSDAI和ESSPRI的出现,为基于证据评估SjD提供了一个通用框架,它们已被证明具有良好的内部和外部效度,并能准确检测变化。
评分工具的目的与局限
开发临床评分工具的主要目标是为临床医生评估疾病的不同方面带来一致性。一个稳健的评分需要同时平衡易用性、捕捉所研究领域的真实变异、观察者之间和之内的可重复性以及易于沟通和解释等多个方面。重要的是,评分工具并非旨在取代患者的体验或医生的专业知识,它们首先是针对临床试验设计的。在日常实践中,它们应被视为有用的辅助工具,而非绝对标准。
SjD终点的演进:疾病异质性的挑战
干燥症状是SjD最普遍和最具负担性的表现。因此,在2002年至2019年间,大多数试验使用患者报告的干燥症状VAS或唾液腺和泪腺功能的客观测量作为主要终点。虽然这些测量很直观,但它们并非经过验证的结局指标。在EULAR针对SjD的特异性测量工具ESSDAI和ESSPRI时代之前进行的试验,例如针对肿瘤坏死因子抑制剂、利妥昔单抗和羟氯喹的研究,均未达到其主要终点。
在寻找SjD中PROs的合适终点时,除了ESSPRI之外,还使用了几种其他问卷来评估疲劳和相关症状。然而,这些工具都没有包含干燥领域,而这仍然是SjD患者的核心关切。ESSPRI是专门为捕捉原发性SjD的核心症状(干燥、疲劳和疼痛)而设计的,基于数据驱动的方法,它对每个领域赋予相同的权重。其简单性是其主要优势,可以减少临床试验中的问题数量,从而提高数据完整性和减少缺失数据。
全身性症状虽然并非所有SjD患者都有,但通常类似于其他结缔组织病(如系统性红斑狼疮或类风湿关节炎)中观察到的症状。在一系列针对干燥、疲劳或其他PROs的阴性试验之后,临床研究的重点逐渐转向全身性疾病活动度。这一策略的转变促成了首批阳性试验,这些试验均使用ESSDAI作为纳入标准(设定入组时的最低阈值)和主要终点。
然而,一个重要的问题是PRO与全身性活动度反应结局之间的差异。在基于ESSDAI达到主要终点的五项试验中,只有两项同时在PROs上显示出获益。这突显了全身活动度与患者体验之间可能存在脱节,ESSPRI和ESSDAI在不同研究中被发现相关性较差,这表明患者的症状和全身性并发症是两个不同但互补的组成部分。最近,几项重要的研究通过识别患者集群来探讨这个问题。这些发现强调了全身性或B细胞活性不一定与PROs相关,在SjD试验中需要同时解决这两个维度的问题。
复合终点的发展
为了克服全身性活动度与症状负担之间的这种差异,下一步是创建一个结合全身性活动度(ESSDAI)和PROs(ESSPRI)的复合结局。这导致了Sj?gren反应评估工具(STAR)和Sj?gren综合征相关终点复合指标(CRESS)的发展。两者都包含ClinESSDAI而非ESSDAI,以避免数据共线性并独立于药物的生物学效应检测变化。STAR的稳健性在于其开发和验证的方式。该过程涉及78位专家和20名患者,他们的参与对于确保最终评分的相关性至关重要。
STAR的应用前景
这种复合终点的优势在于它不仅依赖于全身性或生物学改善。对于全身性活动度高的患者,STAR定义的应答还要求PRO或腺体功能有所改善,从而确保这种变化反映了有意义的临床获益。它还允许评估没有全身性活动度的患者,因为仅腺体功能或PRO的改善就足以定义应答。这样,该终点将SjD的标志性症状——干燥症状——置于疾病评估的中心,并解决了常观察到的ESSDAI改善与PRO之间缺乏相关性的问题。
整合专门针对B细胞活性的领域也是STAR一个有趣的补充。类风湿因子一直与SjD的淋巴瘤风险相关,免疫球蛋白滴度也与先前引用的聚类分析研究中的疾病活动度相关。因此,尽管改善B细胞生物标志物肯定不会让患者立即受益,但控制B细胞活化可能有助于降低淋巴瘤发生率和其它由B细胞驱动的全身性并发症,从而改善总体疾病负担。
此外,由于STAR仍然依赖于ESSDAI和ESSPRI,它支持将它们用作筛选标准,帮助试验招募更具可比性的患者,避免人群过于异质。这在当前背景下尤其相关,因为最近的试验已突出了SjD中的多个候选分子靶点。
局限性与未来方向
ESSDAI的第一个局限性在于某些领域,如肾脏、肺、周围神经系统和肌肉受累,其评分可能反映急性疾病或慢性后遗症。评分系统要求表现是急性和活动性的,但在实践中,这种区分有时难以确定,并且不能反映患者的视角。然而,在ESSDAI下,一旦病情变得稳定和慢性,即使其对日常生活的影响保持不变,评分也可能从高分变为正常分。尽管疾病活动度和损伤都会影响患者的生活质量,但区分两者至关重要,因为它们不需要相同的治疗方法。因此,应开发一个补充性终点,以捕捉临床缓解和最小器官损伤。
所有这些终点都有另一个根本的局限性:它们只捕捉了患者在一个时间点的状况快照,而无法反映随时间的总体疾病负担。因此,基于这些指标的试验未能考虑先前的活动度或器官损伤,并且对于已达到稳定状态的患者,没有复发的定义。
安慰剂效应仍然是SjD试验的一个主要挑战,对ESSDAI和ESSPRI都是如此。强烈的安慰剂反应会增加证明治疗效果所需的样本量,这在像SjD这样的罕见病中意味着更高的试验失败风险。一个选择是重新考虑STAR中使用的最小临床重要改善(MCII)的定义,并施加更高的改善阈值。MCII阈值反映了评分中具有临床相关性的最小变化,但它从未被验证为最小化SjD试验中安慰剂效应的最佳分界点。使用低疾病活动状态(例如ESSDAI <5)也已被建议作为替代方案,例如在CRESS中,尽管这一目标不适用于涉及没有全身性疾病活动度患者的试验。
另一个挑战是STAR各组成部分与淋巴瘤发病率或死亡率之间的相关性。一些证据表明B细胞生物标志物和ESSDAI与淋巴瘤发病率存在联系,并且关于ESSDAI与死亡率关系的数据有限。然而,缺乏整合纵向疾病活动度的可靠数据。靶器官中的炎症,特别是B细胞浸润,可能代表了淋巴瘤风险和疾病活动度的替代标志物。
总体而言,我们受近期系统性红斑狼疮专家声明的启发提出:为了使未来的药物被归类为改善病情的抗风湿药,它们应主要通过控制急性疾病活动度来减少器官损伤。对于SjD而言,这意味着定义一个结局,如果实现该结局,将确保患者经历更少的黏膜损伤和主观干燥症状、得到更好控制的全身活动度及最小的器官损伤,以及受调节的B细胞活性。重要的是,这一结局应与较低的全身性并发症、淋巴瘤发病率相关,并最终降低死亡率。