《Current Opinion in Microbiology》：No effector is an island: joint action of
Toxoplasma gondii secreted effectors in host immune subversion
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这篇综述由肯纳·伯格和亚历克斯·罗森伯格撰写，发表于《Current Opinion in Microbiology》2026年“宿主-微生物相互作用：寄生虫”主题特刊。文章聚焦于专性细胞内寄生虫弓形虫（Toxoplasma gondii）如何利用其分泌的效应蛋白，以复杂、协同的网络式组合策略而非单个效应蛋白，系统性地重编程宿主细胞免疫应答，以建立成功的感染。作者综合最新研究，重点阐述了效应蛋白如何在IFN-γ、NF-κB等关键信号通路，以及细胞死亡、PVM（寄生泡膜）防御复合物和寄生虫代谢网络等多个层面，通过冗余、协同或拮抗作用，实现对宿主免疫的精细调控和逃逸，强调了理解其“组合逻辑”对于揭示其病原性机理至关重要。
弓形虫效应蛋白：网络化协同攻击宿主免疫
在病原体与宿主的激烈军备竞赛中，弓形虫（Toxoplasma gondii）展示了非凡的适应能力。传统观点认为，如此广泛的宿主适应和免疫逃逸需要庞大的效应蛋白库。然而，弓形虫的分泌效应蛋白数量相对有限，却能达到深刻的宿主转录和功能重编程。近年来的研究揭示，弓形虫破解这一难题的核心在于其效应蛋白采用了精密的“组合逻辑”。效应蛋白并非孤立作战，而是构成冗余、协同，有时甚至是拮抗的网络，共同汇聚于保守的宿主信号枢纽，形成了一个多层次、多靶点的免疫调节交响曲。
靶点汇合：不同效应蛋白，同一通路
IFN-γ通路调控
干扰素-γ（IFN-γ）是针对弓形虫细胞自主免疫的关键细胞因子。弓形虫部署了由多种效应蛋白构成的网络来破坏此通路。TgIST作为核心效应蛋白，进入宿主细胞核，招募Mi-2/NuRD复合体至STAT1结合的启动子处，形成非允许性染色质，从而广泛抑制干扰素刺激基因（ISG）的激活。在慢性感染期，TgNSM与TgIST协同，进一步抑制包括PKR和MLKL在内的特定ISG，以防止坏死性凋亡。CRISPR筛选显示，在IFN-γ刺激的人成纤维细胞中，弓形虫的生存依赖于一个包含TgIST、GRA16、GRA24和GRA28的冗余网络。有趣的是，GRA28与TgIST均靶向相同的宿主辅激活因子CBP/p300，但机制不同：TgIST阻碍STAT1与CBP/p300的结合，而GRA28则直接抑制CBP/p300的组蛋白乙酰转移酶活性。这种机制上的差异提供了功能性冗余，确保了对宿主核心转录机器的稳健抑制。
NF-κB调节
核因子κB（NF-κB）通路是宿主防御中关键的炎症反应调节器。弓形虫通过效应蛋白网络来利用甚至重定向这一系统，其策略具有显著的菌株特异性。在II型菌株中，致密颗粒蛋白GRA15通过招募TRAF2/6至IKK复合体，驱动p65核转位，主导NF-κB激活，诱导M1样巨噬细胞极化。GRA83能增强此通路的激活。相比之下，I型和III型菌株则依赖棒状体激酶ROP16及其搭档TgSOS1，通过激活STAT3和STAT6来诱导M2样免疫程序，促进免疫逃逸和包囊形成。与此同时，弓形虫也部署了如ROP38和TEEGR/HCE1等负调控因子，以防止过度的炎症反应损害宿主细胞和寄生虫自身的生存。此外，效应蛋白如GRA15、GRA24和GRA28等共同驱动巨噬细胞高迁移表型，通过上调关键趋化因子受体CCR7的表达促进寄生虫在宿主体内的传播，而TEEGR/HCE1则起到反向调节作用，体现了精密的平衡控制。
激活与抑制IL-1β和细胞死亡
弓形虫对炎症信号进行微调，以平衡免疫激活和自身生存。GRA15和GRA24协同作用，通过激活NF-κB和p38 MAPK通路，为IL-1β的产生和炎症小体响应提供“启动”信号。然而，为了避免过度的炎症导致宿主细胞裂解死亡，寄生虫同时部署了如ROP55和MAG1等效应蛋白来限制IL-1β的成熟及下游的焦亡和坏死性凋亡等裂解性死亡通路。不过，在特定宿主（如Lewis大鼠）中，致密颗粒蛋白GRA35、GRA42和GRA43会被宿主NLRP1炎症小体识别，触发巨噬细胞焦亡，这是宿主特异性免疫监视导致效应蛋白活性“反噬”的典型案例。
寄生泡膜（PVM）上的效应蛋白复合体
除了核内作用，弓形虫还在其赖以生存的“堡垒”——寄生泡膜（PVM）上构建了协同防御工事。在IFN-γ刺激的人细胞中，一个由GRA57、GRA70、GRA71和GRA32组成的致密颗粒蛋白复合体对于维持泡膜在免疫压力下的稳定性至关重要。该复合体任何一个成员的缺失都会导致寄生虫在完成复制前过早逸出，从而被免疫系统清除。在鼠类感染中，IVN蛋白GRA12则扮演了类似的维持毒力、抵抗IFN-γ介导清除的角色。另一个棒状体蛋白ROP1同样有助于IFN-γ抵抗，并介导PVM与宿主内质网（ER）的膜接触位点形成，这可能协调了泡膜代谢或修复。此外，菌株特异性的非经典自噬易感性，则受到PVM相关蛋白MAF1、MAG1和PSD1等位基因变异的调控。
超越效应蛋白：体内CRISPR筛选揭示的代谢网络
宿主免疫与寄生虫代谢密不可分。宿主的IFN-γ反应通过剥夺色氨酸、精氨酸和铁等营养，实施“营养免疫”。因此，弓形虫的生存策略是双重的：对外部署效应蛋白阻断免疫信号，对内则调整自身代谢以应对资源短缺。最近的体内CRISPR筛选研究证实了这种组合观点，揭示了毒力不仅依赖于分泌蛋白，还依赖于一系列代谢和稳态通路。许多在体外培养中非必需的基因，如氨基酸利用、线粒体维持、脂质合成、UFMylation和膜生物合成等途径的组分，在宿主体内变得至关重要。这清晰地表明，弓形虫的致病性是多重网络表型的整合：免疫调节模块与灵活的代谢适应网络协同工作。
总而言之，弓形虫的全球性成功病原体地位，并非依赖于某个单一的“银弹”毒力因子，而是建立在一套精密的汇合靶向与组合功能策略之上。其效应蛋白通过协同、冗余的网络，重塑宿主免疫并维持细胞内生存。从细胞核信号枢纽到PVM防御复合体，再到内部的代谢适应网络，弓形虫展示了一种高度整合的生存逻辑。理解这些效应模块如何组装、补偿和协作，将最终揭示这种寄生虫能够颠覆强大宿主防御、在几乎所有温血动物中持久存在的组合密码。
