《Cytokine & Growth Factor Reviews》：The intricate relationship between cytokines and galectins in immune modulation
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本文深入探讨了细胞因子（Cytokines）与半乳糖凝集素（Galectins）这两类重要的免疫调节蛋白家族之间日益受到关注的相互作用网络。长期以来，二者被认为是独立运作的，但最新研究表明它们在表达、分泌及功能层面存在双向调控与协同作用，甚至能形成异源二聚体。这种复杂的互作关系深刻影响着先天与适应性免疫应答，在自身免疫病、慢性炎症及癌症等疾病的病理生理过程中扮演关键角色。理解这一轴心机制，将为开发新型免疫疗法提供重要的理论依据。
人体免疫系统是一个抵御内外威胁的复杂防御机制，其功能的失调可能导致自身免疫病或癌症等有害后果。为了确保适当的免疫应答，存在一个由免疫调节通路构成的复杂网络。细胞因子和半乳糖凝集素是其中两个重要的蛋白质家族，长期以来被认为各自独立发挥作用。然而，当前研究揭示，二者的表达与分泌存在相互调控，更近期还发现它们能形成功能性的异源二聚体，影响蛋白质功能。这些发现共同指向了细胞因子与半乳糖凝集素在免疫调节过程中的协同作用。
细胞因子与半乳糖凝集素蛋白家族
细胞因子是相对较小的蛋白质（5-20 kD），由多种（免疫）细胞表达，并可在不同触发因素下分泌。它们通常通过经典的ER-高尔基体途径分泌，并以旁分泌、自分泌或内分泌方式，通过结合特定细胞表面受体激活下游信号通路，来调控细胞功能、活化、生存和生长。细胞因子超家族成员众多，可根据结构特征、受体特性或功能活性进一步分类，例如干扰素（IFNs）和白细胞介素（ILs），在抗病毒、促炎和免疫调节反应中扮演核心角色。
与细胞因子不同，半乳糖凝集素缺乏分泌信号肽，主要通过多种非经典途径分泌。它们通过其保守的碳水化合物识别结构域（CRD）与细胞膜或细胞表面受体上的含β-半乳糖苷的糖缀合物结合，从而调控免疫细胞信号与功能。根据CRD的数量和结构组织，半乳糖凝集素可分为三个亚型：原型（如Gal-1, -2, -7等）、嵌合型（Gal-3）和串联重复型（如Gal-4, -8, -9, -12）。这种与多种糖类结合的能力赋予了它们多效性的生物学功能，尤其在免疫稳态调节中备受关注。
尽管作用模式不同，但越来越多的证据表明，这两个家族在免疫调节中存在着错综复杂的关系，包括共享非经典分泌途径、双向表达调控以及功能性异源二聚体的形成。
细胞因子介导的免疫细胞半乳糖凝集素表达与分泌
关于细胞因子触发免疫细胞表达半乳糖凝集素的研究相对有限。例如，干扰素-α（IFN-α）可诱导自然杀伤（NK）细胞表达Gal-9，从而抑制丙型肝炎病毒感染。干扰素-γ（IFN-γ）和脂多糖（LPS）能诱导小鼠M1型巨噬细胞表达Gal-9，而白细胞介素-4（IL-4）则刺激M2型巨噬细胞表达Gal-1。IFN-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）也被证明能诱导单核细胞系、原代单核/巨噬细胞以及小胶质细胞和星形胶质细胞中Gal-3的表达。
有趣的是，这种调控常常构成反馈环路。例如，IL-4诱导巨噬细胞表达Gal-3后，Gal-3又能增强下游的IL-4信号传导，支持M2极化的正反馈循环。在B细胞中，IL-4诱导的Gal-3表达增强了B细胞存活和向记忆B细胞表型分化，进而增加了IL-4的产生。这些例子说明，细胞因子以反馈环的形式精细调控着半乳糖凝集素的表达。
半乳糖凝集素介导的免疫细胞细胞因子产生
相比之下，半乳糖凝集素对免疫细胞细胞因子表达和分泌的影响得到了更广泛的研究。现已明确，半乳糖凝集素能够触发不同免疫细胞群释放细胞因子，这主要通过直接的半乳糖凝集素-聚糖相互作用实现，影响免疫细胞的活力、激活状态和功能。
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在髓系细胞中：半乳糖凝集素对单核/巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞（DCs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的细胞因子谱有显著影响。例如，Gal-1通常诱导巨噬细胞向M2抗炎表型极化，增加IL-10分泌，同时抑制IL-6、CCL2、TNF-α、IL-1β等促炎因子，发挥免疫抑制或促消退作用。Gal-2则表现出促炎倾向，能诱导单核细胞产生TNF-α、IL-6、IL-12p40和IFN-β。Gal-3的作用较为复杂，具有背景依赖性，既可发挥抗炎作用，也能通过Toll样受体4（TLR4）等途径促进TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子的产生。Gal-9通过与其受体T细胞免疫球蛋白粘蛋白结构域-3（Tim-3）等相互作用，能诱导单核/巨噬细胞产生TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-23等，但在特定条件下也表现出抑制作用。在DCs中，Gal-1和Gal-3倾向于抑制免疫原性，而Gal-8和Gal-9则主要促进促炎细胞因子（如IL-12、TNF-α）的分泌。在MDSCs中，Gal-1、Gal-3、Gal-8和Gal-9都能驱动其免疫抑制程序，改变细胞因子分泌谱，促进肿瘤进展。
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在淋巴系细胞中：半乳糖凝集素，尤其是Gal-1和Gal-9，对T细胞功能的调节研究最为深入。Gal-1能诱导Th1细胞凋亡，同时促进Th2细胞产生IL-4、IL-5和IL-10，从而将平衡从Th1向Th2表型倾斜，发挥免疫抑制作用。Gal-2和Gal-3也显示出抑制Th1反应、促进抗炎环境的作用。Gal-7则表现为促炎，诱导TNF-α和IFN-γ表达。Gal-9的作用尤为复杂且呈剂量依赖性：高浓度时通过Tim-3途径诱导Th1细胞凋亡，抑制IFN-γ产生；低浓度时却能激活存活的Th1细胞，增加IL-2和IFN-γ分泌。此外，Gal-9还能抑制Th17细胞分化，促进调节性T细胞（Treg）产生。在B细胞和NK细胞中，半乳糖凝集素也参与调控细胞因子的产生，例如Gal-1和Gal-9能促进B细胞产生免疫抑制性的IL-10。
半乳糖凝集素-细胞因子异源二聚化
超越表达调控，半乳糖凝集素与细胞因子之间还存在直接的蛋白质-蛋白质相互作用，形成异源二聚体，这为免疫调节增添了另一层复杂性。已确认的配对包括Gal-2与淋巴毒素-α（LTA）、Gal-1与CXCL4（血小板因子4）、Gal-9与CCL5（RANTES）、Gal-3与CXCL12（SDF-1）以及Gal-3与IFN-γ。
这种异源二聚化能够改变蛋白质的功能特性。例如，Gal-3与CXCL12的结合显著抑制了CXCL12的趋化活性，减少了白细胞募集。Gal-3与IFN-γ的结合则起到了“清除”IFN-γ的作用，削弱炎症反应。更为有趣的是，异源二聚化还能改变半乳糖凝集素自身的功能：Gal-1与CXCL4结合后，其CRD结构发生改变，导致糖链结合亲和力和特异性变化，进而增强了对CD8+T细胞的促凋亡能力；而Gal-9与CCL5结合后，则减弱了对CD4+T细胞的促凋亡作用。这表明细胞因子可以通过异源二聚化来精细调节半乳糖凝集素对特定免疫细胞的作用。
总结与未来展望
细胞因子与半乳糖凝集素之间的相互作用构成了一个复杂的免疫调节网络。它们通过双向表达调控、共享分泌途径以及形成功能性异源二聚体，在多层面上协同控制免疫细胞的招募、活化和功能。这一网络将聚糖识别和细胞因子信号这两种不同的分子语言整合到一个统一的通讯系统中。
未来研究需要进一步阐明细胞因子对更多半乳糖凝集素家族成员表达的调控，揭示不同免疫细胞亚群中这一互作的动态变化。此外，深入探索糖基化模式如何影响半乳糖凝集素-细胞因子的相互作用，以及绘制更完整的半乳糖凝集素-细胞因子相互作用组，对于全面理解这一调控轴至关重要。
从治疗角度看，靶向半乳糖凝集素-细胞因子轴具有巨大潜力。例如，增强Gal-1通路可能抑制自身免疫中的异常炎症，而阻断Gal-1或Gal-9则可能恢复癌症中的T细胞功能。干扰特定的异源二聚体形成，也为精确调控免疫反应提供了新的策略。继续探索这一复杂的免疫调节网络，将为治疗多种免疫相关疾病开辟新的道路。
