二十年来安全有效细胞疗法的进步：美国法规21 CFR第1271部分的影响、前景及当前局限性的综述

《Cytotherapy》：Two Decades of Advancing Safe and Effective Cell-Based Therapies: A Review of the impact, promise, and current limitations of USA Regulation 21 CFR Part 1271

美国21 CFR Part 1271法规近二十年演变及对再生医学影响研究，探讨其风险分级监管框架对临床转化和商业化进程的推动作用，分析合规挑战及外泌体、基因编辑等新技术带来的监管适应性需求。

　　

艾莎·汗（Aisha Khan）|约瑟夫（约西）·施瓦茨（Joseph (Yossi) Schwartz）|达尔尚·帕特尔（Darshan Patel）|查丽蒂·恩朱库（Charity Njoku）|凯文·博斯（Kevin Bosse）|莫·海达兰（Mo Heidaran）|J.W. 阿特金斯（J.W. Atkins）

美国迈阿密大学米勒医学院（University of Miami, Miller School of Medicine）

摘要

在过去20年里，美国法规21 CFR第1271部分一直是美国人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品（HCT/Ps）的基石性法规。该法规旨在确保公共卫生安全的同时促进创新，对再生医学的发展和监管产生了重要影响。本文回顾了21 CFR第1271部分的演变过程，重点介绍了关键的修订内容、重要里程碑和监管挑战，并探讨了其对行业的影响，特别关注了其在临床转化和商业化方面的作用。此外，文章还讨论了当前存在的争议，如合规性和执行方面的问题，并探讨了外泌体、基因编辑和生物打印等新兴技术如何可能重塑这一法规的未来。通过总结二十年的监管经验，本文揭示了21 CFR第1271部分的成功与局限性，并提出了现代化改革的路径，以应对再生医学日益复杂的挑战。

引言

过去二十年里，美国对基于细胞的治疗产品的监管经历了重大变革，这主要得益于21 CFR第1271部分的制定和不断完善。该法规由美国食品药品监督管理局（FDA）于2001年颁布，并随后进行了多次修订，为人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品（HCT/Ps）建立了统一的监管框架。这一框架通过防止传染病的传播并促进再生疗法的研发和商业化，有效保障了公共卫生。

21 CFR第1271部分规定了HCT/Ps的相关要求，包括供体资格、机构注册、产品登记、现行良好组织实践（CGTP）以及标签和报告要求。该法规采用分层、基于风险的管理方式，将HCT/Ps分为两类：一类仅受《公共卫生服务法》（PHS Act）第361条的监管；另一类由于风险较高或复杂性较大，同时受到《公共卫生服务法》和《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C Act）的监管，被视为药品、医疗器械或生物制品。这类高风险产品通常被称为“351产品”。符合《公共卫生服务法》第361条定义的产品，即经过最小程度处理、用于同种用途且不依赖代谢活动实现主要功能的产品，通常也被称为“361产品”。

21 CFR第1271部分的根本目标是降低传染病传播的风险，从而保护HCT/Ps的接受者，并确保这些产品在适当的条件下生产，以保证其安全性和质量。该法规基于风险分级原则，区分了主要需满足注册和CGTP要求的低风险产品和需要全面上市前审批的高风险产品，力求在保护公共卫生的同时为创新提供空间。

HCT/Ps已成为再生医学的重要组成部分。再生医学是一个多学科领域，旨在通过修复或替换细胞、组织和器官来恢复或建立正常功能。应用范围包括造血干细胞移植、肌肉骨骼移植、皮肤替代物，以及越来越复杂的工程组织、细胞和基因疗法等。随着技术的发展，特别是在外泌体、基因编辑和3D生物打印等领域，对产品处理程度的界定日益模糊，这挑战了现有的监管定义，也促使人们呼吁进行法规现代化。

本文全面回顾了过去二十年里21 CFR第1271部分所塑造的监管环境。首先分析了该法规的历史发展和实施情况，随后通过具体案例研究了其对临床转化和商业化的影响。接着讨论了近年来出现的合规性和执行方面的挑战，并指出了持续存在的争议点。最后，文章探讨了新兴生物技术的影响，并提出了相应的修订建议，以确保法规能够适应科学进步的需求。

法规片段

历史背景

过去二十年里，美国对HCT/Ps的监管经历了显著变化，这反映了应对医学领域中新兴科学进展和公共卫生挑战的必要性。

21 CFR第1271法规的关键里程碑

自该法规实施以来，FDA通过一系列指导文件和调整，不断明确监管要求并应对新兴的科学和临床实践。这体现了FDA致力于根据科学进展调整监管机制的承诺。

对成功与局限性的反思

多个案例研究表明，对所有可用的细胞和组织移植物实施双平台病原体检测（如结合核酸检测和微生物培养）非常重要。这些案例还强调了严格执行供体排除标准的必要性，尤其是在感染或疑似感染的情况下。此外，延长样品保存时间有助于通过培养确认相关问题。

小型和大型制造商的合规挑战

尽管21 CFR第1271部分旨在简化监管流程并鼓励安全创新，但实际上，对其不断变化的解释的遵守对小型开发者和大型制造商都带来了重大挑战。小型企业和学术研究者可能缺乏解读复杂监管要求的资源；而大型组织虽然资源更丰富，但双轨监管体系也可能带来负担。

21 CFR第1271部分在推动再生医学发展中的作用

从根本上说，21 CFR第1271部分在提升再生医学产品的质量和安全性方面发挥了关键作用。通过提供统一的、基于风险的监管框架，该法规显著改善了HCT/Ps的来源管理、处理和加工流程。透明的监管流程让医疗提供者和患者确信再生医学产品符合严格的安全和有效性标准，从而促进了其更广泛的应用。

外泌体研究的进展及其监管影响

作为细胞衍生的囊泡，外泌体因其传递分子信号和改变受体细胞行为的潜力而受到越来越多的关注。然而，基于外泌体的疗法的监管机制仍在不断完善中。因此，任何开发新型外泌体产品的企业都需要与监管机构保持积极和持续的沟通。随着细胞治疗领域的发展，21 CFR第1271部分将继续发挥重要作用。

建议与结论

21 CFR第1271部分为监管工作带来了必要的清晰度。它明确了哪些产品需要FDA的更严格监管（例如那些经过较多处理或非同种用途的产品），以及哪些产品可以通过较少的FDA干预进行监管。通过明确最小处理程度、同种用途等标准，该法规使开发者和制造商能够更灵活地应对监管要求。