综述：锌转运蛋白与心脏病理生理学

《Free Radical Biology and Medicine》：Zinc transporters and cardiac pathophysiology

锌是维持心脏结构和功能的关键微量元素，通过调节氧化应激、线粒体稳态和细胞内信号通路。锌转运蛋白分为导入（如ZIP2、ZIP7）和导出（如ZnT1、ZnT5）两大类，其功能紊乱与缺血再灌注损伤、糖尿病心肌病等多种心血管疾病相关。锌传感器（如PIAS3）通过感知锌浓度变化调控转录程序，恢复锌稳态。本文综述了锌失衡在心血管疾病中的机制，并指出锌转运蛋白作为潜在治疗靶点的价值。

　　

程欣欣|赵欢欢|张琪|徐志龙

天津医科大学生理学与病理生理学系，天津300070，中国

摘要

锌是一种必需的微量元素，通过调节氧化应激、线粒体稳态和细胞内信号通路，对维持心脏的正常结构和功能至关重要。锌的稳态由一个紧密协调的锌转运蛋白和锌响应传感器网络维持。锌转运蛋白分为两个功能相反的家族：SLC39A/ZIP家族将锌导入细胞质，而SLC30A/ZnT家族则促进锌从细胞质中流出。这些转运蛋白的异常表达或功能障碍与多种心血管疾病的病理机制有关，包括缺血/再灌注（I/R）损伤、糖尿病性心肌病（DCM）、心肌肥厚和心房颤动。关键转运蛋白如ZIP2、ZIP7、ZIP8、ZIP13、ZIP14、ZnT1和ZnT5在心脏生理学和病理生理学中发挥不同的、依赖于具体环境的功能。此外，锌响应传感器如PIAS3能够感知细胞内游离锌水平的波动，并迅速触发适应性转录程序，以调节锌转运蛋白的表达，从而恢复锌的稳态。本文总结了目前对心脏病理生理学中锌稳态失调的理解进展，并强调了锌转运蛋白作为心血管疾病潜在调节剂和治疗靶点的新兴作用。

引言

锌是一种必需的微量营养素，在人体中具有催化、结构和调节作用1, 2, 3。它参与了300多种参与代谢反应的酶的活性、DNA和RNA的合成与修复、蛋白质合成以及其他基本细胞过程4, 5, 6。此外，许多转录因子，特别是锌指蛋白，需要锌来维持其结构并结合DNA，这突显了锌在转录调节中的关键作用1, 7, 8。除了其酶学和基因组功能外，锌还参与细胞内信号传导、免疫反应以及对抗氧化应激9, 10, 11, 12。通过这些多样的作用，锌整合了代谢、遗传和信号网络，对于维持细胞和细胞器的稳态至关重要[1]。因此，细胞内锌的稳态由一个协调的锌转运蛋白、锌结合蛋白和锌感应分子网络严格控制，这些分子共同调节锌的摄取、流出、缓冲和区室化[13]。这种平衡的破坏会导致多种疾病的发生，包括心血管疾病和神经退行性疾病以及癌症4, 14。

锌对于维持心脏的结构和功能至关重要15, 16。心脏作为一个代谢活跃的器官，需要严格控制的锌流量来支持蛋白质合成、氧化还原平衡、线粒体代谢和细胞存活信号传导。锌调节的紊乱与动脉粥样硬化、心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）和心肌I/R损伤有关17, 18, 19。鉴于心血管疾病仍然是全球主要的发病率和死亡率原因，阐明锌如何影响心脏的生理和病理生理学具有重要的治疗意义。

在本文中，我们重点介绍了锌转运蛋白在心血管疾病中调节锌稳态的关键作用，并讨论了不同病理生理环境下的潜在机制。

章节片段

全身锌和锌分布

人体内含有大约2到3克的锌，这些锌在各种组织中的分布不均。具体来说，大约60%的锌储存在骨骼肌中，而骨骼中则含有约30%的锌20, 21。细胞内的锌被精确地分隔在不同的细胞器和区室中。大约30%到40%的锌存在于细胞核中，50%在细胞质中，10-20%与细胞膜相关，包括质膜和细胞器膜[22]。

锌稳态调节的关键蛋白

锌的分布和稳态调节至关重要，因为锌在许多生物过程中起着至关重要的作用，包括细胞分裂、生长、分化和信号转导[4]。细胞内锌的稳态通过专门的锌转运蛋白和结合蛋白的协同作用得到精细调节。锌在细胞区室中的空间和时间分布主要由两个功能相反的锌转运蛋白家族控制

锌转运蛋白在心血管疾病中的作用

锌稳态的失调，尤其是由于锌转运蛋白的失调，显著促进了包括缺血性心脏病、心力衰竭（HF）、心肌肥厚和糖尿病性心肌病（DCM）在内的心血管疾病的发展和进展（表1）。

ZIP2 (SLC39A2)

ZIP2位于细胞膜上，介导细胞外锌的摄取，从而提高细胞内的锌水平[35]。对小鼠ZIP2基因的遗传靶向研究表明，其表达模式具有高度的细胞类型特异性，在周围肝细胞、发育中的角质形成细胞、未成熟的树突状细胞和胎盘滋养层中表达最为显著[36]。此外，ZIP2被认为参与细胞分化的调节，可能是表皮皮肤疾病的潜在靶点。

ZIP7 (SLC39A7)

ZIP7是一种普遍表达的细胞内锌转运蛋白，主要定位于内质网（ER）和高尔基体膜上，它调节锌从细胞内储存库释放到细胞质中42, 43, 44, 45, 46。结构分析发现其N端富含组氨酸，这可能与其锌结合和调节特性有关[46]。ZIP7的基因破坏会损害斑马鱼的系统锌稳态和正常发育[44]。

ZIP8 (SLC39A8)

ZIP8是一种广选择性转运蛋白，能够将锌、锰、铁和有毒重金属镉导入细胞质，从而将金属的可用性与心肌细胞的发育和应激反应途径联系起来55, 56。遗传学研究表明，ZIP8在内膜中介导细胞锌的摄取，对心脏形态发生至关重要，特别是在胚胎发育期间的心室紧缩过程中[57]。ZIP8是

ZIP13 (SLC39A13)

ZIP13主要定位于内质网（ER）和高尔基体上，最初被描述为一种金属离子转运蛋白，主要负责锌的摄取，同时也作为细胞内铁分布的关键调节因子3, 61。ZIP13对骨骼、牙齿和结缔组织的发育至关重要，其功能丧失会导致埃勒斯-当洛斯综合征（SCD-EDS，OMIM 612350）的脊柱-手部发育不良形式62, 63。最近的研究表明，ZIP13是一种关键的细胞内金属转运蛋白

ZIP14 (SLC39A14)

ZIP14是一种广谱二价金属转运蛋白，主要定位于质膜上，介导锌、锰、铁和镉的摄取69, 70, 71, 72。许多研究表明，ZIP14的功能障碍与神经退行性疾病、代谢性疾病和癌症的发展有关69, 73。尽管锌是其主要的生理底物，但越来越多的证据表明ZIP14在

ZnT1 (SLC30A1)

ZnT1在质膜上普遍表达，介导锌从细胞质释放到细胞外空间[77]。在心脏组织中，特别是在心房肌中，观察到心房颤动（AF）患者和快速心房起搏的大鼠中ZnT1表达升高78, 79。这种上调与L型钙通道（LTCC）活性的降低有关，这是AF中心房电重构的标志[79]。ZnT1通过

ZnT5 (SLC30A5)

ZnT5是一种定位于高尔基体的转运蛋白，负责锌的流出，并调节细胞内锌的分布和酶的成熟82, 83。Znt5的小鼠敲除会损害成骨细胞的成熟并破坏心脏传导，导致骨质减少、生长迟缓和雄性特异性的猝死。这些异常部分与即时早期基因（IEGs）和热休克蛋白（HSPs）的表达失调有关[84]。此外，Lieberwirth等人报告了四个

锌缓冲途径在心血管疾病中的作用

除了锌转运蛋白外，锌缓冲途径也对维持锌稳态和调节心血管系统中的锌依赖性细胞过程至关重要。这种协调的缓冲网络的破坏会导致锌稳态失调，特别是线粒体和内质网的细胞器功能障碍，最终促进心脏疾病的发作和发展。

线粒体作为细胞内锌缓冲剂

线粒体是低分子量的、富含半胱氨酸的蛋白质，能够通过硫醇基团结合多个锌离子。线粒体作为动态的细胞内锌储存库，缓冲不稳定的锌，保护细胞免受锌缺乏或过载的影响86, 87。线粒体的表达与细胞内锌的可用性和细胞应激紧密相关，形成一个负反馈机制，稳定细胞内锌的平衡和锌依赖性信号通路[88]。

线粒体介导的锌

系统性和细胞器特异性的锌缓冲途径

系统锌稳态通过严格调控的血浆锌水平来维持，作为连接饮食摄入、组织分布和锌可用性的主要交换池。在循环系统中，锌主要以蛋白质结合的形式存在，确保游离锌浓度较低，同时在应激条件下允许快速重新分布3, 6, 11。血浆锌水平通过协调的肠道吸收、肝脏储存和肾脏及胆道排泄动态控制

锌传感器在心血管疾病中的作用

除了锌转运蛋白和线粒体外，锌传感器还通过感知细胞内锌浓度的波动并将其转化为特定的生物反应，在细胞锌稳态中起关键作用[94]。锌传感器蛋白通常含有锌指结构域（ZnF）或富含Cys/His的基序95, 96, 97, 98。这些蛋白质结合锌并自折叠成短而稳定的“手指状”结构。当锌被去除后，锌指结构会变得松散

将锌稳态失调作为心血管疾病的治疗策略

许多研究表明，锌稳态的失调通过影响线粒体功能、内质网应激、氧化还原信号传导、钙处理和调节性细胞死亡途径，对心血管疾病的发生和发展有贡献92, 116, 117。重要的是，锌缺乏和锌过载都会以依赖于环境和细胞区室的方式扰乱心肌细胞的稳态，这为旨在恢复锌平衡的治疗策略增加了复杂性116, 118。

锌补充和螯合

锌补充是一种相对直接的干预措施，已被证明可以改善心血管系统的代谢和炎症状况92, 119。实验和临床证据表明，充足的锌供应有助于维持线粒体稳态，增强抗氧化能力，并限制不适应性的心脏重构，尤其是在代谢应激、肥胖或衰老等条件下92, 119, 120, 121。相反，过量的锌积累

靶向锌转运蛋白和锌的重新分布

越来越多的证据表明，与疾病相关的锌信号异常通常源于锌在亚细胞内的分布紊乱，而不是总细胞锌含量的变化117, 123, 124。ZIP和ZnT转运蛋白的表达或活性的改变可以重新定向锌在细胞质、内质网、线粒体和锌体之间的流动，从而将代谢或氧化应激与细胞器功能障碍联系起来117, 122, 125。关于心力衰竭和糖尿病性心肌病的实验研究

抗氧化剂

锌稳态与细胞的氧化还原状态密切相关。氧化应激可以从锌结合蛋白和储存库中释放Zn²⁺，增加细胞质和线粒体内的不稳定Zn²⁺水平，从而加剧线粒体功能障碍和下游的细胞死亡信号传导117, 118, 123。值得注意的是，基于抗氧化剂的干预措施，特别是那些针对线粒体的干预措施，已被证明可以稳定锌的分布，恢复正常转运蛋白的定位，并改善

生物标志物和转化挑战

由于缺乏可靠反映心脏或亚细胞Zn²⁺动态的生物标志物，锌靶向治疗的进展受到限制。循环锌的测量只能提供有限的关于细胞内锌重新分布或不稳定锌池波动的信息[126]。正在研究的替代方法包括分析锌转运蛋白的表达、评估金属硫蛋白的水平、监测氧化还原敏感的锌结合蛋白以及开发锌响应成像技术

结论

大量研究已经确定锌转运蛋白和传感器是心脏锌稳态的核心调节因子，对心血管健康和疾病具有深远的影响。研究表明，如ZIP2这样的血浆膜锌转运蛋白和ZnT1这样的流出转运蛋白在I/R损伤和心房重构等应激情况下具有保护作用。同时，调节细胞内锌流动的转运蛋白，包括内质网/高尔基体中的转运蛋白

CRediT作者贡献声明

徐志龙：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，监督，资金获取。张琪：撰写——审稿与编辑，监督。赵欢欢：撰写——初稿，研究。程欣欣：撰写——初稿，项目管理，研究

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。