《Human Pathology》：Navigating Diagnostic Shifts: A Comparative Review of the WHO 5th Edition and ICC 2022 Classifications of Myeloid Neoplasms
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WHO-HAEM5与ICC 2022分类系统在造血肿瘤诊断中存在原始细胞阈值、MDS-AML界面及TP53突变分型等关键差异，影响预后分层、治疗决策和临床试验纳入。分子特征主导预后而非单一细胞比例，需协调分类标准以优化临床实践。
莎伦·库尔斯·格曼斯（Sharon Koorse Germans）|奥尔加·K·温伯格（Olga K. Weinberg）
德克萨斯大学西南医学中心血液病理学系，德克萨斯州达拉斯市
摘要
2022年，世界卫生组织（WHO）发布的第5版血液淋巴系统肿瘤分类标准（WHO-HAEM5）与国际共识分类（ICC）几乎同时问世，这标志着髓系肿瘤分类学的一个重要转折点。这两个系统都强调形态学、细胞遗传学和分子遗传学的整合，但在某些具有临床意义的方面存在分歧，包括急性髓系白血病（AML）的原始细胞比例阈值、骨髓增生异常综合征（MDS）与AML之间的界定，以及TP53突变疾病的分类（TP53mut MN）[1–3]。这些差异不仅体现在命名上，还影响着预后分层、治疗决策以及患者是否具备参加临床试验的资格[4–7]。最近的比较性队列研究表明，尤其是在原始细胞比例过高、具有骨髓增生异常特征的AML以及TP53突变肿瘤中，重新分类的比例相当高，且预后主要取决于潜在的分子特征，而不仅仅是原始细胞的比例[8–11]。本文对WHO-HAEM5和ICC 2022进行了全面比较，综合了最新的实际研究结果，并讨论了其对诊断实践、分类标准化工作以及未来髓系肿瘤分类改进的影响[12–14]。
引言
准确分类髓系肿瘤是现代血液病理学的基础，有助于明确诊断、制定预后方案、选择治疗方案以及设计临床试验[1]、[2]。随着版本的更新，WHO的分类体系已从以形态学为主逐渐发展为结合遗传学信息的综合系统，反映了细胞遗传学和下一代测序技术的进步[3]、[39]、[40]。2022年发布的WHO-HAEM5标志着一个重大概念转变，该分类更侧重于定义疾病的遗传异常，减少了对形态学阈值的依赖[1]、[3]。
与此同时，ICC由国际上的血液病理学家、临床医生和科学家共同制定，其目标是提高分类的生物学一致性和诊断精度[2]、[5]。尽管ICC与WHO-HAEM5有许多共同原则，但也引入了一些独特的结构元素，例如明确区分了MDS和AML的交界类型，并对TP53突变疾病进行了更细致的分类[2]、[5]。这两个权威分类系统的并存引发了关于诊断可重复性、预后分层、治疗选择和临床试验资格等方面的讨论[6]、[7]、[18]。总体而言，这些研究为了解重新分类的模式、结果关联以及日常诊断实践中遇到的实际挑战提供了关键见解[15]、[16]、[17]。
在这篇综述中，我们对比了WHO-HAEM5和ICC 2022对髓系肿瘤的分类方法，重点讨论了与诊断病理学家最相关的共识点和分歧点。同时，我们也探讨了未来的分类标准化工作及其对髓系肿瘤分类改进的意义[18]、[19]、[20]。
概念框架
WHO-HAEM5采用以遗传学为基础、以结果为导向的分类理念，主要依据反复出现的分子或细胞遗传学异常来定义疾病实体，前提是这些异常有可靠的临床证据支持[1]、[3]、[21]。形态学虽然仍然重要，但其意义日益受到遗传学发现的影响。相比之下，ICC更注重疾病的起源和生物学一致性，在定义疾病实体时明确考虑了既往病史、治疗相关性以及分子背景[2]、[22]。
原始细胞比例阈值与MDS–AML的交界
两个分类系统中最具影响力的更新之一是AML诊断中原始细胞比例阈值的变化。历史上，2016年的WHO分类标准要求AML的原始细胞比例必须达到20%或以上，但RUNX1::RUNX1T1、CBFB::MYH11以及急性早幼粒细胞白血病等少数情况除外[16]、[40]。WHO-HAEM5取消了这一要求，认为即使原始细胞比例低于20%（甚至低于1%），只要存在明确的遗传异常，也应归类为AML[1]、[3]、[18]。而ICC则对此有不同的处理方式……
队列研究的证据
李等人（Lee et al.）根据WHO-2022和ICC的标准对635例MDS病例进行了重新分类，发现约18%的病例发生了分类变化，主要集中在原始细胞比例过高的MDS病例中。根据ICC标准定义的MDS/AML病例的生存率低于原始细胞比例较低的MDS病例，但与WHO定义的MDS-IB2类型有显著重叠[3]、[27]。
观察者间的研究显示，基于原始细胞比例的MDS亚型分类的可重复性仅为中等水平（κ ≈0.45–0.55），尤其是在原始细胞比例为5–9%和10–19%的范围内[19]、[28]。
诊断意义
仅凭原始细胞比例不足以准确判断MDS与AML之间的边界。应明确记录并整合分子特征（如TP53状态、复杂的核型以及与MDS相关的突变）到诊断报告中[30]、[31]。
继发性AML与具有骨髓增生异常特征的AML
两个分类系统都改进了由髓系肿瘤发展而来的AML的概念。ICC将临床病史（如与治疗相关的AML或既往的MDS/MDS-MPN）作为疾病属性纳入考虑范围，而WHO-HAEM5则用“AML-MR”这一术语来表示这类病例，并给出了具体的基因组特征[1]、[3]。ICC进一步将这一组病例细分为具有MDS相关细胞遗传学异常的AML和其他类型……
TP53突变的髓系肿瘤
两个系统都认为具有双等位基因TP53失活的病例属于高风险类型，但诊断标准存在差异[1]、[2]、[10]、[36]。WHO-HAEM5没有设定特定的等位基因丢失频率（VAF）阈值，而是要求直接证明等位基因的丢失；而ICC则要求TP53的VAF超过10%，或者通过复杂的核型推断等位基因的丢失[1]、[2]、[37]。
WHO-HAEM5没有单独定义TP53突变的AML类型，而是根据原始细胞比例进行分类[1]。相比之下，ICC……
诊断和预后的影响
WHO-HAEM5要求无论原始细胞比例如何，都必须证明存在双等位基因TP53的失活。这可能需要通过拷贝数变异分析来实现，但并非总是可行的。而ICC则要求在原始细胞比例为0–9%的情况下证明多基因位点的TP53丢失，或者当TP53的VAF达到10%或以上时即可将病例归类为MDS/AML或TP53mut MN[40]。
沙阿（Shah）等人的一项大型回顾性队列研究表明，原始细胞比例为10–19%的MDS患者预后较差……
SF3B1突变的骨髓增生异常肿瘤
两个分类系统都认为SF3B1突变的MDS是一个预后相对良好的独立类型[1]、[2]、[21]。不过ICC在排除标准上更为严格，尤其是对于共突变和细胞遗传学异常的情况，导致部分高风险病例被重新分类[14]。结果数据表明，这些不一致的病例更多反映了生物学上的差异，而非真正的疾病定义差异[14]、[21]。
与治疗相关的髓系肿瘤
传统上，与治疗相关的AML和MDS预后较差，目前认为这主要是由于TP53突变和复杂核型的影响[15]、[19]。WHO-HAEM5将这些肿瘤视为独立类型，而ICC则将治疗相关性作为临床判别因素，而非定义疾病的关键依据，从而与基于结果的分类原则保持一致[1]、[2]。
前体状态：CHIP和CCUS
两个分类系统现在都正式承认克隆性造血功能异常（CHIP）和克隆性细胞减少症（CCUS）作为前体状态[1]、[2]、[22]、[23]。WHO-HAEM5强调根据突变负荷和细胞减少症的严重程度进行风险分层，而ICC则强调这些状态需要长期的临床观察来验证其生物学意义[1]、[2]。
骨髓增生性肿瘤（MPN）
WHO-HAEM5和ICC在骨髓增生性肿瘤（MPN）的分类上基本一致，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）[1]、[2]、[29]、[30]。这两个系统都基于JAK2、CALR和MPL突变等分子特征进行诊断，骨髓组织病理学对于区分ET和纤维化前的PMF至关重要[29]、[30]。
骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）
MDS/MPN是一组生物学上异质性较高的肿瘤，其特征同时具有发育异常和增殖特性[1]、[2]。WHO-HAEM5和ICC都保留了主要类型，如慢性粒单核细胞白血病（CMML）以及具有SF3B1突变的MDS/MPN[1]、[2]、[25]、[29]。
WHO-HAEM5和ICC在CMML的诊断标准上有一个重要变化，即将绝对单核细胞比例的阈值降低至0.5 × 10^9/L，并考虑了相对单核细胞比例的影响……
儿童髓系肿瘤
WHO-HAEM5和ICC都明确区分了儿童和成人的髓系肿瘤，考虑到它们的生物学差异、发育背景以及与遗传易感综合征的关联[1]、[2]、[31]、[32]、[33]。WHO-HAEM5提供了更细致的遗传学分类，而ICC则更注重临床背景和系统的整体一致性，尽管两者之间仍存在一些语义上的差异……
诊断可重复性和临床试验的影响
比较研究表明，两种分类方法的整体一致性超过55–60%，大多数差异源于术语或生物学交界区域的定义问题[6]、[7]、[18]、[35]。分类差异可能会影响患者是否适合接受针对AML的治疗方法或参加临床试验，尤其是在MDS与AML的交界区域以及TP53突变疾病的情况下[6]、[36]。
分类差异的治疗和监管影响
分类标准的更新具有实际的临床意义，因为它们会影响治疗方案的选择、患者的适用性以及临床试验的设计。WHO-HAEM5和ICC在原始细胞比例阈值、MDS/AML的交界类型以及TP53相关疾病的定义上存在差异，这些差异可能影响治疗方案、预后分组和临床试验的参与资格[1]、[2]、[13]、[38]。
标准化和未来方向
越来越多的研究支持基于分子特征的灵活分类方法，并采用灵活的形态学阈值[8]、[9]、[10]、[11]、[27]。建议的标准化措施包括统一TP53等位基因的定义、标准化的分子检测方法和经过验证的原始细胞比例阈值。WHO和ICC之间的持续合作对于建立统一且明确的分类系统至关重要[27]、[39]、[40]。
结论
WHO-HAEM5和ICC 2022的分类系统反映了髓系肿瘤生物学研究的最新进展。两者都识别出具有相似生物学风险的疾病群体，预后主要受分子特征（如TP53等位基因状态）的影响。进一步的分子分析和基于结果的标准化措施将有助于提高分类的准确性和优化患者的治疗效果。
| 特征 | WHO-HAEM5 | ICC 2022 | 备注/影响 |
|---|
| AML的原始细胞比例阈值 | 大多数AML病例要求原始细胞比例≥20%；具有明确遗传异常的AML则无此要求 |
CRediT作者贡献声明
莎伦·格曼斯（Sharon Germans）：负责撰写初稿、方法学部分的制定及概念框架的构建
