综述：关于阿片类药物使用障碍中涉及的α2肾上腺素能药物的综述

《ACS Chemical Neuroscience》：A Review of Alpha-2 Adrenergic Agents Implicated in Opioid Use Disorder

本综述深入剖析了α2肾上腺素能受体(α2AR)激动剂与阿片类药物使用障碍(OUD)之间日益复杂的公共卫生关联。核心关注点是作为芬太尼掺杂物出现的兽用镇静剂甲苯噻嗪（Xylazine）和美托咪定（Medetomidine），它们导致过量救治失败（纳洛酮无效）并引发坏死性伤口等严重并发症。文章系统梳理了相关α2AR激动剂的药理学、化学、药代动力学及毒性，同时探讨了其他α2AR激动剂（如可乐定、洛非西定）在治疗阿片戒断中的潜力与挑战，旨在为应对这一新兴危机和开发新型解毒剂提供全面视角。

　　

引言

阿片类药物使用障碍(OUD)已成为全球性的严重公共卫生危机，尤其在美国，2023年导致近8万人死亡。近年来，合成阿片芬太尼常被掺入α₂肾上腺素能受体(α₂AR)激动剂甲苯噻嗪和美托咪定。这给过量用药的救治带来了严峻挑战，因为逆转芬太尼过量的纳洛酮对α₂激动剂过量无效，且目前尚无FDA批准的α₂激动剂过量解毒剂。甲苯噻嗪在美国非法药物供应链中迅速蔓延，其使用者还经常出现难以治疗的坏死性伤口。本综述旨在全面审视与OUD相关的α₂AR激动剂的药理学、化学、药代动力学和毒性，为应对α₂激动剂掺假阿片类药物问题及发现其解毒剂提供参考。

涉及OUD的选定α₂药物的特征

甲苯噻嗪

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  历史与人口学：甲苯噻嗪是一种兽用镇静剂。21世纪初在波多黎各首次作为海洛因与可卡因混合物（快速球）的掺杂物出现。目前主要作为芬太尼的掺杂物，使用者多为35-54岁的白人男性。在美国，甲苯噻嗪与芬太尼的混合物已在48个州被发现。
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  药理学：甲苯噻嗪是α₂AR的部分激动剂，可降低去甲肾上腺素释放。其对α₂AR的结合亲和力和效力显著低于其他α₂激动剂（如可乐定）。动物模型显示其能诱导内源性阿片物质释放，激活μ阿片受体，产生抗伤害性效应。新研究表明其本身可能是κ阿片受体激动剂。
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  效应与毒性：作为α₂激动剂，甲苯噻嗪可降低体温、血压，产生镇静作用，并降低脑氧水平。与芬太尼联用时，会抑制脑氧水平的反弹，延长缺氧时间，并更显著地降低呼吸频率。尚无明确的致死与非致死剂量区分，且纳洛酮治疗通常无效。
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  伤口：甲苯噻嗪使用最危险的后果之一是形成相关伤口，通常始于四肢小水疱，可进展为侵蚀肌肉和骨骼的坏死性溃疡。其病理生理学可能与α₂激动剂活性引起的皮肤血管收缩、局部PO₂降低及血糖升高有关。
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  药代动力学与理化性质：甲苯噻嗪具有亲脂性，分布广泛。在人体中的半衰期估算约为4.9小时，症状可持续8至72小时。其在体内经广泛代谢后由肾脏排泄。

美托咪定

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  历史与人口学：美托咪定也是一种兽用镇静剂。2022年首次在美国马里兰州被检测到，随后在多个州及加拿大出现。常与芬太尼混合，并与最近的阿片类药物过量爆发相关。美托咪定比甲苯噻嗪效力更强、作用更持久、对α_2A受体选择性更高。
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  药理学、效应与毒性：美托咪定是左美托咪定和右美托咪定的外消旋混合物。与可乐定相比，其对α₂受体的选择性更高。可引起心动过缓、低血压、镇静等效应。兽医学中建议使用α₂拮抗剂阿替美唑进行急救逆转，但其安全性不佳，可能导致反跳性交感神经激活。
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  药代动力学与理化性质：除CYP450酶外，美托咪定主要通过UGT2B10酶代谢。在健康志愿者中，较高剂量可产生持续数小时的镇静作用。

其他与OUD相关的α₂激动剂

除了作为掺杂物，一些α₂激动剂已被研究用于治疗阿片类药物戒断症状。

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  右美托咪定：是美托咪定更具药理活性的对映体，FDA批准用于手术镇静等。其镇静、抗伤害性及低温效应由α_2A受体亚型介导。
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  可乐定：FDA批准用于治疗高血压、癌症疼痛（阿片类辅助）及儿童ADHD。也超说明书用于阿片戒断治疗。它是α₂受体的部分激动剂，也是α₁肾上腺素能受体和咪唑啉受体的激动剂。副作用包括低血压、镇静、口干等。突然停药可能导致反跳性高血压。虽然可用于戒断治疗，但其本身也有滥用和成瘾潜力。
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  洛非西定：FDA于2018年批准用于治疗阿片类药物戒断。除α₂AR激动作用外，它还是5-HT_1A受体激动剂，这赋予其抗焦虑和抗抑郁特性。与可乐定相比，引起低血压的可能性较低。研究表明，洛非西定联合纳曲酮可更好地减少渴求感并提高戒断成功率。
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  替扎尼定：FDA批准用于治疗肌肉痉挛及相关疼痛。与可乐定类似，对α₁和α_2A受体有同等效力。其使用可能导致依赖和戒断症状。有研究显示其在控制阿片戒断症状方面可能有效。
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  胍法辛：FDA批准用于治疗高血压和儿童ADHD。它是已知选择性最高的α_2A受体激动剂。研究表明，将其加入阿片类药物使用障碍药物治疗(MOUD)可减少压力和阿片渴求，但未提高治疗保留率。

结论

α₂肾上腺素能受体激动剂，特别是甲苯噻嗪和美托咪定，作为阿片类药物（尤其是芬太尼）的掺杂物出现，极大地复杂化了阿片类药物使用障碍的流行病学格局和临床管理。它们导致传统的纳洛酮救治失效，并带来坏死性伤口等独特且严重的健康威胁。与此同时，另一些α₂激动剂（如洛非西定、可乐定）又在管理阿片戒断症状方面显示出治疗价值。理解这些药物在药理学、毒理学和药代动力学方面的异同，对于开发有效的临床干预措施、制定公共卫生策略以及寻找安全的α₂激动剂过量解毒剂至关重要。未来需要更多的研究来应对这一不断演变的危机。