未结合分布容积的认知误区：重新审视其作为药动学跨物种缩放与药物设计参数的启示

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Misconceptions in Unbound Volume of Distribution and Their Implications for Pharmacokinetic Scaling and Drug Design

本综述深入剖析了未结合分布容积（Vd,u）常被误认为是内在、跨物种不变性质的普遍误解。文章通过机理分析揭示，Vd,u受血浆蛋白结合（PPB）显著影响，特别是在血浆与组织通过共享结合成分（如白蛋白）而耦合的情况下。以大鼠品系差异为例，研究证明PPB能调控半衰期与肝摄取，从而影响体内药效。这些发现促使我们重新审视当前的跨物种药动学缩放实践，并主张将PPB作为一个明确的设计参数进行考量，以优化药物的半衰期与口服生物利用度。

　　

未结合分布容积（V_d,u）在传统药代动力学（PK）模型中常被描绘为一种内在属性，类似于未结合清除率（CL_u），并被认为独立于血浆蛋白结合（PPB），甚至在跨物种间保持不变。这一观点源于其代数定义中血浆未结合分数（f_u,p）看似被抵消，以及组织结合（f_u,t）跨物种恒定的历史性假设。然而，本文通过机理推导和实验证据，系统性地挑战了这一系列根深蒂固的误解。

根据自由药物假说和生理学定义，V_d,u的表达式清晰地表明，f_u,p并未被抵消。在双室模型近似下，V_d,u≈ 1 / f_u,t。此时，V_d,u是否依赖于f_u,p，就取决于f_u,p与f_u,t之间的关联程度。文章指出，这种关联的核心在于药物结合蛋白（主要是白蛋白）在血浆和组织间的分布。白蛋白并非仅存在于血浆中，约有60%分布于血管外间隙。

以酸性药物为例，它们主要与白蛋白结合。在忽略磷脂结合和pH梯度等简化条件下，推导出V_d,u≈ 1 / (3 × f_u,p)。这一关系明确显示，对于酸性药物，V_d,u与f_u,p近似成反比，而非无关。其分布容积（V_d）主要取决于可及的组织间隙容积和血浆与组织间白蛋白浓度的比值，这很好地解释了为何酸性药物的V_d通常较小（约0.1-0.4 L/kg），且不应错误地归因于组织未结合分数（f_u,t）接近1。

为了提供确凿证据，文章引用了整合素拮抗剂D01-4582在大鼠不同品系（SD大鼠与CD大鼠）中的药动学研究。由于白蛋白结合亲和力的遗传多态性，两者f_u,p差异巨大（0.26 vs. 0.015），直接导致其未结合稳态分布容积（V_{ss,ud,u可以强烈依赖于fu,p，并且并非物种（或品系）不变。}

更为关键的是，该案例揭示了血浆蛋白结合对药效的关键调制作用。尽管CD大鼠的未结合体内清除率（CL_u）更高、稳态分布容积（V_ss）更低，但其终端半衰期（t_1/2）却延长了3倍，口服生物利用度（F）也提高了3倍。这可以通过经典公式进行解释：半衰期t_1/2= (ln2 × V_ss) / (CL_u· f_u,p)，而肝摄取率E_h= (CL_int,H· f_u,p) / (Q + CL_int,H· f_u,p/ R_b,p)。因此，通过调节PPB来优化半衰期和降低肝提取，是提高体内疗效的有效策略。

文章进一步分析了近期获批的小分子口服药物的趋势，发现高达58%的药物血浆蛋白结合率超过95%，29%超过99%，远高于临床前化合物中位数91.4%的水平。这表明在药物研发中，有意识地向高PPB倾斜。相较于代谢稳定性（如人肝微粒体清除率HLM clearance）较窄的优化窗口，f_u,p可在极宽范围内（从1到0.001）调整，为设计理想给药方案的半衰期提供了更大的灵活性。虽然亲脂性可能同时影响PPB和内在清除率，但断言两者的增加会完全抵消缺乏坚实的科学基础，因为白蛋白结合位点与代谢酶的催化位点在结构上截然不同。

结论与未来展望

总而言之，未结合分布容积应被视为一个复合的、系统依赖的参数，而非内在的、跨物种不变的属性。这一认知促使我们重新评估转化药动学建模中的常见假设，尤其是组织结合跨物种恒定的前提。至关重要的是，它意味着调节血浆蛋白结合是优化半衰期和肝摄取率的可行策略。在与效价和安全性考量适当平衡的前提下，策略性地调整PPB可以改善口服生物利用度和体内疗效，为未来的药物设计提供了新的维度和思路。