单一对映体(ebthi)Ti(BINOLate)催化剂的直接立体选择性合成

《Organometallics》：Direct Stereoselective Synthesis of a Single (ebthi)Ti(BINOLate) Catalyst Enantiomer

本篇研究报道了一种直接、立体选择性合成单一对映体(ebthi)Ti(BINOLate)催化剂的方法。该方法解决了合成高对映体纯度ebthi型钛茂催化剂的关键挑战，通过一步反应以28%的产率和97%的对映体过量(ee)获得目标产物。研究还深入探讨了其前体“(S)-Ti(BINOLate)Cl2”的复杂性质，提供了替代方案以方便地获得高纯度的(S)-(ebthi)TiCl2。该催化剂在不对称酮-腈偶联反应中表现出与(ebthi)TiCl2>相当的催化能力与对映选择性。这项工作为获得定制化ebthi型配体的钛茂催化剂提供了一条更具吸引力的合成路径。

　　

引言

ansa（柄型）-钛茂及ansa-锆茂配合物是不对称催化和立体规整烯烃聚合的优异催化剂。其中，由Brintzinger引入的非手性配体乙烯-1,2-双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)（ebthi）形成的平面手性配合物是这些领域的成熟催化剂。然而，制备对映体纯的ebthi金属茂，特别是(ebthi)TiCl₂，一直充满挑战，面临诸如不想要的meso-非对映异构体形成、中间体纯化困难、操作复杂以及需要最终对映体分离等问题，导致步骤增多，总产率大幅降低。为了简化合成路径，研究者探索了直接从手性、对映体纯配体出发直接形成单一ansa-金属茂立体异构体的可能性，但所得催化剂通常不如母体ebthi钛/锆茂。

最初合成(S,S)-(ebthi)TiCl₂的步骤包括半氢化、光异构化以及通过BINOLate配合物2进行拆分。重要的是，研究发现1与对映体纯的钠联萘酚盐的络合具有高度的立体专一性，仅生成“匹配”的非对映异构体。也报道了拆分rac-1的替代方案，并探索了利用溶液中ebthi钛茂潜在的构型不稳定性，在BINOL存在下通过光化学和热转化过程，从rac/meso-混合物中获得单一(ebthi)Ti(BINOLate)立体异构体的方法，从而绕过了拆分步骤。

相比之下，将非手性配体直接立体选择性地络合到手性金属前体上以获得非对映异构和/或对映异构纯的ansa-配合物，是一种更直接、更具吸引力的方法。这种方法已在ebi（乙烯-1,2-双(1-茚基)）锆茂和钛茂中得到实现。然而，在所有上述案例中，都需要一个半氢化步骤来将ebi-转化为相应的ebthi-金属茂。

结果与讨论

我们的初步尝试旨在按照Reetz和Mikami等人的步骤复现制备(S)-8的条件。得到的物质对空气和湿气不稳定，暴露后会迅速从深红色变为浅红色。然而，没有一次实验得到了目标络合物，得到的混合物通常含有大量游离的BINOL。当在-78°C下将(S)-BINOL用正丁基锂在THF中脱质子后，加入TiCl₄·2THF，然后长时间加热回流5小时，游离BINOL的量减少，经戊烷洗涤和结晶后得到单一物质。令人惊讶的是，通过X射线衍射分析鉴定其为已知的四核配合物Ti₄(μ₃-OH)₄(BINOLate)₆。

我们随后调整了Polo、Khinast以及Brintzinger等人使用的步骤，即将TiCl₄加到甲苯中的BINOL里，然后将物料在THF中重新溶解两天，以期（a）破坏目标配合物可能的聚合形态，（b）形成更稳定的THF加合物。洗涤样品后，得到了含有单一物种及残留THF的物料。通过高分辨质谱和扩散排序核磁共振实验，我们将其在溶液中主要归属为THF络合物(S,S)-Ti(BINOLate)₂，也通过电喷雾质谱检测到二聚体(S,S,S,S)-Ti₂(BINOLate)₄。然而，无论是四核配合物9还是双-BINOLate配合物10，与Li₂(ebthi)反应均未生成(ebthi)Ti(BINOLate)。

经过大量实验，我们找到了确实能生成目标ebthi配合物的条件。“Ti(BINOLate)Cl₂”前体的制备方法是将固态BINOL在室温下加入到TiCl₄的甲苯溶液中。得到的暗色固体用戊烷洗涤后，在THF中搅拌两天。移除溶剂并进行第二次戊烷洗涤后，得到一个复杂的混合物，核磁显示仅含少量残留BINOL。这种“Ti(BINOLate)Cl₂”物料具有反应活性，可在手套箱冰箱中储存。我们推测其主要由单体、二聚体和寡聚体组成。

对于后续的ebthi配体络合，重要的是使用新鲜制备的配体，并用正丁基锂使其略微过量脱质子。这有趣地抑制了9的形成。虽然我们最初的尝试中只能分离到少量（2%）的目标配合物2，但后来发现，使用固态的Li₂(ebthi)和“(BINOLate)TiCl₂·2THF”，并向等摩尔量的两种组分中加入THF和甲苯的混合溶剂，经快速色谱纯化后，能以28%的产率和97%的对映体过量得到目标配合物。没有观察到含有meso-(ebthi)Ti单元的非对映异构体。

（Scheme 3. 直接合成 (S,S,S)-(ebthi)Ti(BINOLate) 的路线图）

如果需要，配合物2可以通过与甲基锂反应转化为二甲基钛配合物，然后用HCl处理，或者如我们发现的那样，直接用HCl气体或Et₂O中的HCl处理，以定量的产率得到对映体纯的(ebthi)TiCl₂。作为一种更方便的避免使用HCl或甲基锂的方法，在室温下于THF中加入氯三甲基硅烷，30分钟内即可实现BINOL辅助基团的定量裂解，BINOL副产物可通过氢氧化钠水溶液萃取方便地去除。

重要的是，配合物2可以直接用作低价钛催化的预催化剂，并在不对称酮-腈偶联反应中，与商业化的对映体纯(ebthi)TiCl₂相比，能产生相似甚至更高的不对称诱导。例如，在(R,R,R)-2>的存在下，酮腈16的环化以41%的产率和98%的对映体过量得到17**，对映选择性优于我们之前使用(R,R)-(ebthi)TiCl₂的结果。在苯乙酮和苄基腈的分子间偶联中，两种催化剂在产率和对映选择性方面给出了相似的结果。产率的降低表明BINOLate配体在催化条件下可能部分保持与钛中心的配位，这与早期关于卤素交换影响产率的结果一致。

为了理解所涉及的可能Ti-BINOLate物种之间的微妙平衡，我们进行了DFT计算。首先，计算了甲苯中、无碱存在下单体及二聚BINOLato-Ti配合物形成的吉布斯自由能。计算结果显示，Ti(BINOLate)Cl₂的逐步形成总体上是吸能的，但实验中气态HCl的不可逆释放可能提供了额外的驱动力。然而，二聚体22及随后失去HCl形成的23是更优的，使得后者成为甲苯中热力学上更有利的配合物。THF作为溶剂时，从二聚体23形成八面体THF配位的单体二氯钛配合物8·2THF是略微有利的。因此，在THF中搅拌含有23的混合物使得单体可及，而在甲苯中，**23>更有利。计算结果表明，THF促进了单体BINOLato配合物的形成，这与观察到的混合物情况一致，支持了在甲苯和THF中均能形成二聚体的结论。

结论

总之，我们实现了从“(S)-Ti(BINOLate)Cl₂”出发，以28%的产率和97%的对映体过量直接立体选择性合成(S,S,S)-2>。尽管“Ti(BINOLate)Cl₂”此前已被用作ansa-金属茂合成的前体，但这项工作首次从非手性ebthi配体和手性钛前体出发，直接立体选择性合成了单一对映体的ebthi-钛茂，完成了概念验证。我们的结果进一步支持“Ti(BINOLate)Cl₂”实际上是单体配合物与各种寡聚体的混合物，这与早期的观察结果及这些寡聚体的独立分离事实相符。研究发现，其制备过程中的反应条件和加料顺序对于避免生成无反应活性的物种至关重要。此外，我们证明了2可直接作为不对称催化的预催化剂，并能通过商业化的醚合HCl或TMSCl方便地一步转化为(ebthi)TiCl₂。本文的方法补充了早期从双茚基配体合成ebthi钛茂的途径，可能对定制化ebthi型配体的钛茂的立体选择性合成特别具有吸引力。