《The Pediatric Infectious Disease Journal》：Immunogenicity and Safety of Two-dose Schedules With Different Intervals of an ORF7-deficient Live Vaccine Candidate for Varicella: A Randomized, Double-blind, Controlled, Phase 2b Trial
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这篇综述揭示，作为全球25个尚未将肺炎球菌结合疫苗（PCV）纳入国家免疫计划的国家之一，苏里南儿童侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）造成了显著的临床与经济负担。研究（2017-2022）显示，肺炎是最常见临床表现，死亡率为15%，且40%的幸存者伴有后遗症，入住儿科重症监护室（PICU）的患儿费用尤为高昂。本文通过全国性回顾性队列数据，有力地论证了在该国引入PCV免疫计划的必要性。
摘要
这项在苏里南进行的全国性队列研究（2017年至2022年）揭示，在这一尚未将肺炎球菌结合疫苗（PCV）纳入国家免疫计划的南美中等收入国家，儿童侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）构成了显著的临床负担。研究表明，肺炎是最常见的临床表现，该病导致高死亡率、频繁的后遗症以及巨大的医疗成本，尤其是对于入住儿科重症监护室（PICU）的儿童，这些发现支持在该国引入肺炎球菌免疫计划。
引言
肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）可从鼻咽定植发展为侵袭性肺炎球菌疾病（IPD），如肺炎或脓毒症。在世界卫生组织（WHO）推荐所有国家常规接种PCV之前，估计每年有100万儿童死于IPD，占5岁以下儿童总死亡人数的8%–12%。除了死亡率，IPD还会导致严重的后遗症，如运动障碍、癫痫或听力损失，并为家庭和医疗系统带来高昂成本。PCV现已广泛应用，显著降低了IPD病例数、死亡率和发病率，并在高收入及中低收入国家均被证明具有成本效益。
苏里南是一个拥有60万居民的中等收入国家，尚未在其国家免疫计划中实施PCV。由于缺乏国家监测系统，关于IPD临床负担和相关成本的数据是缺失的。本研究旨在评估苏里南儿童IPD的发病率、临床特征、死亡率、后遗症以及不良结局的风险因素，同时研究了IPD发作相关的成本。
材料与方法
这项全国性、回顾性队列研究涵盖了苏里南所有5家提供儿科护理的医院。主要研究中心是帕拉马里博学术医院（AHP），该院是唯一一家设有儿科重症监护室（PICU）的大学医院。苏里南内陆地区的医疗服务由小型初级卫生机构提供，全国所有卫生机构的样本材料均送往AHP的医学微生物学科进行微生物学诊断。
我们从AHP的培养物登记中识别并收集了2017年1月1日至2022年8月31日期间所有患有IPD的儿童（0-18岁）的数据。我们将IPD定义为在正常无菌部位（即血液、脑脊液、支气管肺泡灌洗液、关节抽吸液、脓肿抽吸液、术中拭子和胸腔穿刺液）中培养检测到肺炎链球菌。通过将年度阳性培养数除以相关人口（0-15岁儿童或5岁以下儿童）计算每10万名儿童的年发病率。根据现有数据，我们检查了四个不良结局的风险因素：年龄、基础疾病、体重不足和临床表现。基础疾病依据儿科复杂慢性病系统进行分类。体重不足定义为年龄别体重Z评分低于-2个标准差（SD）。实验室检测包括入院后24小时内的首次结果。后遗症定义为最终随访时记录的任何并发症或状况。血清型数据不可用。
我们还分析了来自AHP的医院账单以估算经济负担，重点关注住院费用。成本构成包括消耗品、药物、实验室检查、影像学检查、专家会诊和住院费用。比较了有和没有PICU就诊患者的费用。成本从苏里南元（SRD）转换为2022年美元和国际元（US，I）。更多细节参见补充数字内容1-3的表格以及补充数字内容4的图表链接。统计分析和伦理考量见补充数字内容5的表格。
结果
我们纳入了46名患者（男性占52%，中位年龄11个月[四分位距（IQR）5-28]），从54个无菌身体部位分离出肺炎链球菌（表1）。
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发病率：0-15岁儿童的平均年发病率为每10万人5.5例（95%置信区间：4.0-7.0），而5岁以下儿童的发病率更高，为每10万人14.2例（95%置信区间：10.1-18.3）。在研究期间，5岁以下儿童的发病率在每10万人5.5至24.5例之间波动。
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患者特征与临床特点：46名儿童中有17名（37%）存在基础疾病，最常见的是心血管疾病（3/17，18%）、血液或免疫系统疾病（3/17，18%）以及早产或新生儿疾病（3/17，18%）。此外，43名儿童中有8名（19%，3名数据缺失）体重不足。从症状出现到培养的中位时间为3天（IQR 2-3）。所有患者均未接种过肺炎链球菌疫苗。最常见的临床表现是肺炎（n = 19， 41%）、脑膜炎（n = 12， 26%）和菌血症/脓毒症（n = 11， 24%）。中位住院时间为9天（IQR 4-17）。
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PICU入住情况：45名儿童中有18名（40%）入住PICU（男性占50%，中位年龄6个月（IQR 2-19），59%有基础疾病），其中脑膜炎（n = 8， 44%）是最常见的临床表现。15名PICU患者中有12名（80%）需要机械通气（中位时间7天，IQR 3-8），14名中有3名（21%）使用了血管加压药（中位时间5天，IQR 1-21）。PICU中位住院时间为13天（IQR 4-22）。与未入住PICU的儿童相比，入住PICU的儿童更常有基础疾病、入院时乳酸水平更高且住院时间更长（P< 0.05）。
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死亡与后遗症：46名儿童中有7名（15%）死亡，其中大多数患有菌血症/脓毒症（n = 3， 43%）。39名幸存者中有20名（51%）可获得后遗症数据，其余幸存者失访。20名儿童中有8名（40%）存在某种形式的后遗症。后遗症是神经系统的，包括癫痫发作（n = 7）、永久性脑损伤伴认知障碍和/或运动功能障碍（n = 3）以及听力损失（n = 2）。对不良结局潜在风险因素的分析表明，脑膜炎诊断与死亡和/或后遗症独立相关（P< 0.05）。
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经济负担：46名儿童中有19名（41%）可获得医院账单，其中12名曾入住PICU。患者平均总费用为1014.15美元（标准差±906.13美元），范围从45.98美元到2627.82美元。住院费是最大的组成部分（486.83美元，标准差±476.26美元），其次是药物费（249.59美元，标准差±340.65美元），而影像学检查费用最低（30.37美元，标准差±25.13美元）。由于账单来自唯一设有PICU的医院，该亚组中PICU入住更为常见。入住PICU儿童的平均费用（1452.13美元，标准差±883.79美元）高于未入住PICU的儿童（309.63美元，标准差±338.09美元）。
讨论
这项来自苏里南的全国性队列研究，为全球25个尚未在国家免疫计划中包含PCV的国家之一的IPD情况提供了独特且具有当代意义的见解。我们的研究揭示了显著的临床负担，肺炎是最常见的表现。死亡率为15%，40%的幸存者伴有后遗症。此外，我们还发现了巨大的成本，尤其是对于入住PICU的儿童。
在5岁以下儿童中，平均年发病率为每10万人14.2例，高于拉丁美洲其他中等收入国家在PCV前时代的水平（例如，哥斯达黎加每10万人2.9例，秘鲁每10万人8.0例）。发病率在整个研究期间有所波动，2020年最低，2022年达到峰值，这可能与2019冠状病毒病（COVID-19）大流行期间采取的传播预防措施有关。
由于几个原因，我们可能低估了苏里南IPD的真实发病率。确认肺炎链球菌是肺炎的病因具有挑战性。成人研究估计，每发生一例菌血症性肺炎球菌肺炎，至少有另外3例非菌血症性肺炎病例未被诊断，这凸显了苏里南IPD可能被低估。此外，苏里南无法进行针对培养阴性脑膜炎的肺炎球菌聚合酶链式反应（PCR）检测。最后，后勤方面的挑战可能阻碍了无菌部位样本的及时收集和运输，可能导致IPD诊断不足。
我们队列中15%的死亡率与周边国家在PCV前的比率相当（哥斯达黎加14%，秘鲁22%）。除了死亡率，40%的IPD幸存者伴有后遗症，这与儿童脓毒症结局一致，其中肺炎链球菌感染是不良结局的独立预测因素。脑膜炎与死亡和/或后遗症相关，这与先前报道一致。
我们发现成本存在相当大的差异，其中住院费是最大的成本驱动因素，其次是药物费。然而，重要的是要注意，每位患者的成本仅代表医疗保健支出，并且低估了实际成本，因为它们忽略了社会成本，如交通费用或护理人员生产力的损失。由于医疗保健系统、方法论和经济背景的差异，很难与其他疾病成本研究进行直接比较。
本研究有几个局限性。首先，队列规模相对较小，但考虑到全国性的设计和只有一家微生物学实验室，我们认为它提供了有价值的数据。其次，几乎一半幸存者的后遗症数据未知，这阻碍了对结局的更准确分析。未来的研究应强调随访并明确长期后遗症，以更好地评估IPD对苏里南儿童健康的影响。最后，我们缺乏进行全面的成本效益分析所需的数据，例如血清型数据、疫苗采购成本、疫苗输送系统以及疫苗有效性的长期数据。然而，有强有力的证据支持婴儿PCV计划具有成本效益。尽管存在这些局限性，我们的研究为苏里南IPD的临床和经济负担提供了宝贵的见解，可为有关肺炎球菌免疫的决策提供信息。我们报告的PCV前发病率和结局与那些已从PCV疫苗接种中受益的国家在发病率、住院和结局方面具有可比性。苏里南的下一步可能是实施前瞻性监测计划，包括提供PCR技术和肺炎链球菌血清分型。
结论
本研究强调了在没有免疫计划的情况下，IPD带来的显著的临床和经济负担。高发病率（尤其是5岁以下儿童）以及巨大的医疗成本（特别是PICU入院），都强烈主张引入肺炎球菌结合疫苗免疫计划。
