超越HIV感染状况：在肾脏移植结果中考虑种族和社会经济因素

《TRANSPLANTATION》：Beyond HIV Status: Accounting for Ethnicity and Socioeconomic Factors in Kidney Transplant Outcomes

肝缺血再灌注损伤（IRI）中营养代谢调控机制研究。发现必需氨基酸（组氨酸、支链氨基酸）通过代谢产物（组胺、kynurenine）调控H1受体、色氨酸代谢通路及维生素代谢，影响炎症反应和肝细胞损伤。禁食及特定氨基酸补充可抑制HMGB1释放、减少免疫细胞浸润。研究提示营养干预可能成为肝移植术后炎症调控新策略，需进一步优化药物剂量及多受体协同机制探索。

　　

肝脏缺血-再灌注损伤（IRI）仍然是肝脏移植中早期移植物功能障碍和移植物失败的主要原因，然而目前仍缺乏有效的临床策略来减轻这种损伤。尽管该领域的大部分研究都集中在免疫反应和肝细胞对损伤的信号传导及响应上，但新兴数据表明，这些途径受到营养摄入和肝脏代谢的影响。禁食或进食引发的代谢变化可以重新调节肝细胞的信号传导，调节免疫系统对损伤相关分子模式的反应，并最终影响炎症损伤的强度。特别是，通过营养摄入获得的必需氨基酸可以重塑代谢途径，其代谢产物可以调节肝细胞在IRI中的应激反应及下游的炎症级联反应。

先前关于人类供体肝脏代谢组学特征的研究发现，组氨酸代谢途径的紊乱以及组氨酸衍生物代谢物水平的升高与早期移植物功能障碍有关。¹在此基础上，Kawamoto等人的研究²进一步探讨了组氨酸-组胺轴及其在肝脏IRI中的机制作用，他们使用了一种温暖的小鼠肝脏IRI模型和互补的转基因方法。通过对小鼠肝脏组织进行广泛的代谢组学分析，他们发现肝脏IRI后组胺水平急剧上升，但术前禁食可以抑制这一现象。组胺由组氨酸生成，作为一种强效的炎症介质，通过组胺H₁受体（H1R）促进血管通透性、免疫细胞募集以及损伤相关分子模式的释放。在没有组胺-H1R信号传导的情况下，肝细胞损伤、细胞死亡、炎症细胞因子和趋化因子的表达以及循环中的高迁移率箱1（HMGB1）都会减少，这表明该信号通路是肝脏IRI中炎症损伤的关键驱动因素。 来自肥大细胞脱颗粒研究的进一步证据证实了组胺-H1R信号传导会增强早期HMGB1的分泌。这些发现促使人们探索一种临床可用的H1R拮抗剂——氯苯那敏作为抗炎药物。在损伤前1小时给予氯苯那敏处理，可以显著减轻小鼠模型中的肝脏损伤，减少免疫细胞浸润并抑制HMGB1的释放。鉴于氯苯那敏在临床上的长期应用，这些结果支持了围手术期H₁受体阻断可能提供一种实用且低成本的干预措施，这种措施可以在临床试验中迅速评估。除了调节炎症反应外，H₁拮抗剂还可能模拟禁食的保护性代谢效应，而无需承担热量剥夺或代谢功能障碍相关肝病的风险。 然而，H₁拮抗剂的广泛应用需要在大型动物或人体研究中仔细优化剂量、给药时间和给药途径。H1R阻断是否能够保护脂肪变性或其他边缘状态的移植物，是未来需要研究的另一个重要课题。此外，虽然Kawamoto等人²主要关注与肥大细胞相关的组胺-H1R信号传导（这一过程已有胆管细胞和内皮细胞的证据支持），但组胺还通过另外三种受体（H2R、H3R和H4R）发挥作用²。这些受体在免疫细胞、神经细胞和上皮细胞中的表达存在差异，它们的共同作用使得体内机制更加复杂。这些受体在不同细胞类型中的共表达会产生不同的、依赖具体环境的反应。这种广泛而复杂的组胺受体网络为全面理解和治疗肝脏损伤带来了额外的挑战。 尽管组胺是本研究的核心，但它并不是唯一与肝脏损伤相关的必需氨基酸衍生物代谢物。色氨酸通过吲哚胺2,3-双加氧酶代谢产生的犬尿氨酸及其下游代谢物犬尿酸也与免疫调节和代谢应激信号传导密切相关²。犬尿氨酸在多种肝脏损伤情况下都发挥了作用，包括病毒性肝炎、胆管细胞缺血和肝脏IRI²。在肝脏IRI中，犬尿氨酸水平升高时，代谢会偏向犬尿酸，而以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生成中间体为代价²。作为芳烃受体的内源性配体，犬尿氨酸还能促进肥大细胞激活并传播炎症信号³。然而，与组胺受体家族类似，芳烃受体在多种免疫细胞、上皮细胞和基质细胞中都有表达，从而在IRI的发病机制中产生依赖具体环境的效应。 术前禁食已被认为对实验性肝脏IRI有益。但由于对患者营养状况的担忧（尤其是肝硬化患者），其在临床中的应用仍然有限。相比之下，支链氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）的补充与营养状况改善、肝硬化并发症减少以及生存率提高有关，尤其是当支链氨基酸与芳香氨基酸的比例较高时⁴。这些观察结果强调了调节营养代谢（尤其是必需氨基酸的代谢）作为治疗炎症性肝脏损伤的有希望的策略。 Kawamoto等人的数据集²还表明了更广泛的代谢参与。脂质衍生物代谢物（如胆酸和前列腺素F₂α）以及维生素B族衍生物（包括核黄素、吡哆醇和4-吡哆醇酸）在IRI期间表达上调，而禁食则能抑制其表达²。肝脏IRI中的脂质组学重塑已在氧化应激和代谢功能障碍的背景下进行研究¹。与此同时，维生素的初步临床试验仅显示出有限的炎症生物标志物降低效果，维生素B族在调节肝脏炎症中的作用仍需进一步探索⁵ 总的来说，这些发现将肝脏IRI的研究范围扩展到了免疫和细胞信号传导之外，强调了营养代谢作为可调节因素在炎症性肝脏损伤中的作用。这种方法不仅是一个背景生理过程，还为非侵入性营养调节策略提供了机制依据，并为移植和肝脏手术中的营养干预措施奠定了基础。