肝移植前的恶性肿瘤：临床人口统计学特征与治疗范式的变化

《TRANSPLANTATION》：Pre–Liver Transplant Malignancies: Shifting Clinical Demographics and Paradigms

器官移植受体的老年人口结构变化及癌症史影响研究。欧洲65岁以上人口占比已达19%，预计2040年升至27%，癌症相关移植适应症增加。研究显示非肝非皮肤癌症移植受体生存率与无癌症者无显著差异，但肝癌、胆管癌等情况需更谨慎评估。免疫检查点抑制剂在移植后可能引发感染和排斥风险，需与免疫抑制剂协同使用。建议延长术前化疗与移植间隔时间，加强多学科评估和个性化免疫管理，优化非肝癌症移植适应症标准。

　　

由于出生率下降和预期寿命延长，发达国家的人口结构正在逐渐老龄化。2019年，欧盟65岁及以上的人口占比为19%，预计到2040年这一比例将上升至27%。¹ 对于器官移植而言，这一人口结构变化对捐献者和接受者都具有重要意义。虽然过去对器官捐献者和接受者的年龄有严格限制，但近年来越来越多的情况下，肝脏移植（LT）的年龄限制已经放宽。老年人往往伴有更多并发症，包括癌症。考虑到这一点，以及肝细胞癌（HCC）和其他实体瘤（如肝门部及肝内胆管细胞癌[CCA]以及无法切除的结直肠或神经内分泌来源的肝转移瘤）成为越来越常见的移植指征，因此接受肝脏移植的候选者和患者的术前癌症负担只会持续增加。

对于大多数非移植人群中的肿瘤，我们已经掌握了关于长期治疗反应和疾病复发可能性的预后信息。然而，肝脏移植的独特性——包括重大的手术风险、各种并发症的发生以及长期免疫抑制的需求——改变了免疫平衡，使得难以为有癌症病史的移植候选者提供准确的疾病进程和复发可能性预测。目前，关于移植前恶性肿瘤（PTM）及其移植后演变的数据主要是基于其他实体器官（如肾脏、肺）的研究结果推断而来的。我们需要更多实际病例数据，以便为有PTM病史的个体在移植候选资格和术后管理方面提供更准确的指导。

在《移植》杂志的这一期中，Liu等人²提供了2009年至2019年间在北美某中心接受肝脏移植的1105名成年患者的长期随访数据，其中542名患者有PTM病史（占49%）。这些PTM主要是肝细胞癌（N = 301，56%）和肝门部及肝内胆管细胞癌（N = 125，23%），此外还包括65例非黑色素瘤皮肤癌（12%）和102例“其他”肿瘤（19%，包括结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和宫颈癌/子宫内膜癌）。总体而言，有PTM病史的肝脏移植受者的10年生存率较低，癌症特异性死亡率较高，但这些结果主要受肝细胞癌、肝门部及肝内胆管细胞癌和肝神经内分泌肿瘤患者的影响。非黑色素瘤皮肤癌患者与无PTM患者的生存率没有显著差异，且PTM并未导致移植后新发癌症的风险增加，这与先前的一些研究结果不同。³

尽管这些研究结果需要在更大规模、多中心、前瞻性研究中，并针对不同患者群体进行验证，但它们对肝脏移植候选者的选择以及有PTM病史患者的术后管理和监测仍具有重要的启示：

1. **候选者选择**：对于非肝脏、非皮肤系统的“其他”PTM患者，移植后复发相关死亡率为4%，这表明可以将肝脏移植的适用范围扩大到这些患者，尤其是那些经过根治性治疗后缓解期超过2年的早期肿瘤患者。对于处于更晚期的其他类型肿瘤患者，必须评估其预期复发风险和长期癌症特异性生存概率，并将其与预期术后生存率进行权衡。在这种情况下，可能需要从癌症治疗完成到移植之间的较长等待期。
2. **患者管理**：虽然本研究中并未发现他克莫司使用与癌症复发有明确关联（可能由于样本量较小），但减少他克莫司的使用仍有助于降低未来恶性肿瘤（无论是复发性还是新发性的）的风险。针对有PTM病史的患者，定制化的免疫抑制方案至关重要，无论是对于肝脏肿瘤还是其他类型的肿瘤。
3. **患者监测**：某些风险因素（如家族史）可能提示需要加强对新发肿瘤的筛查措施，而不能采用“一刀切”的术后随访和癌症筛查方法。此外，非侵入性筛查和监测技术（如液体活检）可能有助于更早地发现新发和复发的肿瘤。

关于PTM的另一个未解决的问题是新型疗法（特别是免疫检查点抑制剂[ICIs]）对移植后结局的影响。ICIs是一种单克隆抗体，能够激活免疫系统（尤其是T细胞）来攻击肿瘤细胞。多项研究表明，ICIs可以提高多种癌症患者的总体生存率，并且通常耐受性良好。然而，在移植患者群体中的使用可能与不良的免疫相关事件相关，包括感染和排斥反应，这可能导致移植物丢失，因为这些情况会损害调节性T细胞和Th17细胞的功能，以及引发T细胞介导的自身免疫反应。⁴

移植患者需要终生接受免疫抑制治疗，这会削弱ICIs的抗肿瘤效果，因为这两种药物对免疫系统的作用方向相反。此外，ICIs的免疫效应会持续存在，即使在停药后也是如此，因此需要设定一个移植前的ICIs清除期。目前尚不清楚这一清除期的最佳时长，但针对肝细胞癌的研究数据表明，至少90天的清除期可能是安全的，可以防止移植物排斥。^{5 免疫抑制剂还会抑制记忆T细胞的形成，阻碍持久性的抗肿瘤免疫记忆的形成，从而降低ICIs的长期疗效。为了获得理想的治疗效果，需要协调这两种药物的剂量和用药时机，不过在提出明确建议之前，还需要更多关于肝脏及其他类型癌症的数据。在此期间，多学科评估和与肿瘤科医生的持续合作至关重要，尤其是对于接受过新型疗法（如ICIs）的患者。}

随着年龄的增长和移植适应症的扩大，未来几年内有PTM病史的肝脏移植候选者的数量将持续增加。虽然PTM不再是移植的绝对禁忌症，但在这种情况下仍需进行严格的评估。进一步的实际病例研究对于完善肝脏移植的候选标准以及优化有PTM病史患者的术后管理至关重要。