ABI3 p.Ser209Phe突变的遗传学验证及其对无症状老年人早期脑病理的影响

《Alzheimer's Research & Therapy》：Genetic validation of ABI3 p.Ser209Phe variant and its effects on early brain pathology in asymptomatic elderly individuals

阿尔茨海默病风险与ABI3 S209F变异及APOE ε4交互作用研究显示，ABI3 S209F携带者AD风险增加（OR=1.22，p=0.0012），发病年龄更早，并与APOE ε4协同导致脑Aβ沉积显著升高（SUVR 2.0 vs 1.67，p=0.017），但未影响整体神经炎症或脑体积。

　　

摘要

背景

阿尔茨海默病（AD）具有很强的遗传因素，其中APOE ε4是最主要的危险因素，因为它会影响β-淀粉样蛋白（Aβ）的代谢和小胶质细胞的功能。最近的遗传学研究还表明，一些小胶质细胞相关基因（如ABI3^S209F变异）也会增加患AD的风险。由于APOE ε4和ABI3^S209F通过不同的机制影响小胶质细胞的功能，对它们进行联合分析可能会为AD的病理生理机制提供新的见解。因此，我们在芬兰FinnGen队列以及一项针对认知健康的老年人的影像学研究中对ABI3^S209F进行了研究。

方法

我们使用了FinnGen R12数据（超过50万人），其中包括8,490名ABI3^S209F携带者和511,670名非携带者，并根据性别和出生年份进行了生存分析匹配。疾病终点（AD、痴呆症、神经退行性疾病）是根据国家健康登记处的统一ICD代码、用药记录和报销记录来定义的。在影像学研究中，招募了58名年龄≥50岁的参与者，将其分为三组（ABI3^S209F/APOE ε4、ABI3^S209F/APOE ε3和非携带者）。所有参与影像学检查的受试者都接受了结构性MRI检查、[¹¹C]PiB PET检测（用于评估β-淀粉样蛋白）、[¹¹C]PK11195 PET检测（用于评估小胶质细胞活性）以及全面的神经心理学评估。

结果

ABI3^S209F与AD风险增加（OR = 1.22，p = 0.0012）和神经退行性疾病风险增加（OR = 1.21，p = 0.00023）显著相关，但与痴呆症风险增加无关（OR = 1.10，p = 0.06）。生存分析显示，ABI3^S209F携带者比具有相同APOE基因型的非携带者更早发病。ABI3^S209F和APOE ε4的携带者相比，其大脑中的Aβ负担更重（SUVR分别为2.0（0.7）和1.67（0.5）；平均值（标准差），p = 0.017），但ABI3^S209F携带者与对照组之间的Aβ水平没有差异（分别为1.67（0.5）和1.75（0.6），p = 0.75（HST））。ABI3^S209F与全身性神经炎症无关，尽管在ABI3^S209F ε4携带者中观察到[¹¹C]PK11195结合的轻微区域性增加。此外，大脑体积和认知功能方面也没有发现差异。

结论

ABI3^S209F会增加AD的风险，并与疾病发病时间的提前有关。该变异单独存在时，对皮质Aβ沉积、神经炎症或大脑结构没有显著影响。但其效应在与APOEε4共同作用时可能会更加明显。