研究Licochalcone B衍生物CTG12对NLRP3炎性小体的影响及其作用机制

《Cell Communication and Signaling》：Investigating the impact and mechanism of Licochalcone B derivative CTG12 on NLRP3 inflammasome

NLRP3炎症小体异常激活与多种炎症疾病相关，目前缺乏高效临床应用的小分子抑制剂。本研究通过评估likochalcone B及其衍生物对NLRP3的抑制作用，筛选出CTG12，其抑制效果较母体化合物提高约10倍。机制研究表明CTG12通过干扰ASC-NLRP3相互作用及ASC寡聚化过程抑制炎症小体，同时不影响K?泄漏、Ca2?内流或mtROS生成。体内实验证实CTG12可有效缓解LPS诱导的急性全身炎症模型。

　　

摘要

背景

NLRP3炎性小体的异常激活与多种人类炎症性疾病有关，但目前临床上尚未应用任何NLRP3的小分子抑制剂。我们研究小组此前已经证明，木犀草素B（Licochalcone B）是一种有效的NLRP3炎性小体抑制剂，但其IC50值相对于MCC950等化合物而言较高。通过改造生物活性天然产物以寻找具有更强效力和更高特异性的NLRP3炎性小体抑制剂是一个值得研究的方向。

目的

我们的研究旨在评估不同木犀草素B衍生物对NLRP3炎性小体的影响，筛选出效力更强的衍生物，并阐明其作用机制。

方法

我们通过检测活性caspase-1和白细胞介素1β（IL-1β）的产生情况，来研究木犀草素B及其衍生物对NLRP3炎性小体的影响。为阐明CTG12的作用机制，我们采用了共免疫沉淀技术。此外，还在LPS诱导的急性全身炎症小鼠模型中评估了CTG12的效果。

结果

研究结果表明，木犀草素B及其衍生物能够有效抑制NLRP3炎性小体。其中CTG12的抑制活性最强，其效果约为木犀草素B的十倍。机制研究表明，CTG12不影响钾（K?）外流、钙（Ca2?）内流或线粒体活性氧（mtROS）的产生，但它通过干扰ASC-NLRP3相互作用以及NLRP3依赖的ASC寡聚化过程来抑制NLRP3的组装。在体内实验中，CTG12在LPS诱导的急性全身炎症模型中表现出显著的治疗效果。

结论

我们的研究结果表明，经过结构修饰的木犀草素B衍生物CTG12通过干扰ASC-NLRP3相互作用来抑制NLRP3的组装，从而抑制NLRP3炎性小体激活过程中依赖ASC的寡聚化过程。这些研究表明，CTG12是一种有价值的小分子抑制剂，有望成为治疗NLRP3介导的炎症性疾病的潜在候选药物。

图形摘要