一种由新发SF3B3变异引起的新型剪接体功能障碍疾病

《Genome Medicine》：A novel spliceosomopathy caused by de novo SF3B3 variants

该研究揭示SF3B3新发杂合突变导致一种连续临床谱系的新剪接复合体疾病，表现为自闭症、发育迟缓等，分子机制涉及SF3b复合体稳定性及功能异常，导致广泛转录组失调及细胞周期紊乱。

　　

摘要

背景

剪接体病理综合征是一类由参与剪接和mRNA代谢的基因中的致病性变异引起的综合征。在这里，我们报道了一种由基因中的de novo变异引起的新型剪接体病理综合征，SF3B3基因编码剪接体SF3b复合体的一个亚基。

方法

我们进行了基因组分析、临床研究、计算机辅助的整体分析、分子动力学模拟以及使用患者来源的成纤维细胞进行的功能研究。

结果

通过国际数据共享，我们收集了24名携带杂合变异的无关个体的临床和分子数据，这些变异主要为错义突变，符合常染色体显性遗传模式。这些个体表现出一致的表型特征，包括自闭症谱系障碍（ASD）、发育迟缓（DD）、智力障碍（ID）、语言和运动发育迟缓、多种先天性异常以及独特的颅面特征，这些特征通过GestaltMatcher分析得到了验证。在患者来源的成纤维细胞中，SF3B3的mRNA水平处于正常范围内，而蛋白质水平根据具体变异的不同降低了大约15-30%。全原子模拟显示突变型SF3B3与SF3b复合体组分的相互作用受损。转录组分析显示了广泛的基因表达变化，涉及细胞周期调控、泌尿生殖系统发育、心脏形态发生、神经嵴分化和神经发生等相关基因。可变剪接分析揭示了特定的变化，包括内含子保留事件的增加。功能检测证实了患者来源的成纤维细胞存在细胞周期异常。

结论

SF3B3变异导致了一种新型的剪接体病理综合征，其临床表现具有连续性，从具有围产期致死性的极端严重形式到较轻的形式（表现为自闭症谱系障碍和发育迟缓/智力障碍）。这些变异改变了SF3b复合体的稳定性和功能，从而导致转录组失调、可变剪接缺陷以及细胞周期紊乱等下游细胞后果。