谷氨酰胺介导的M2巨噬细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，通过SLC38A5/FOXM1/CNIH4轴促进口腔鳞状细胞癌的进展

《Journal of Translational Medicine》：Glutamine-mediated crosstalk between M2 macrophages and tumor cells via the SLC38A5/FOXM1/CNIH4 axis promotes oral squamous cell carcinoma progression

本研究揭示口腔鳞状细胞癌（OSCC）中M2巨噬细胞分泌的谷氨酰胺通过SLC38A5介导的代谢通讯促进肿瘤细胞增殖和侵袭，其机制涉及FOXM1转录因子直接结合CNIH4增强子区域，激活CNIH4表达。靶向该代谢轴可能提供精准治疗策略。

　　

摘要

背景

口腔鳞状细胞癌（OSCC）的肿瘤微环境受到复杂的代谢物介导的细胞间通讯（mCCC）的影响，但其具体功能机制尚未完全明了。本研究旨在识别OSCC中的关键mCCC通路，并阐明肿瘤细胞对这些代谢信号的响应机制。

方法

利用来自基因表达组学数据库（GEO）的单细胞RNA测序数据，通过单细胞转录组算法中的代谢物介导的细胞通讯建模方法来识别mCCC事件。结合高维加权基因共表达网络分析（hdWGCNA）和Mime算法，构建预后模型并筛选核心基因。通过分析GEO数据库中的组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）染色质免疫沉淀测序数据来识别增强子区域。通过染色质免疫沉淀-定量PCR验证这些增强子区域的H3K27ac和转录因子富集情况。在缺乏谷氨酰胺的条件下培养M2巨噬细胞以生成条件培养基。用L-甲硫氨酸-DL-磺胺胺处理的OSCC细胞在M2巨噬细胞衍生的条件培养基中培养，并使用Cell Counting Kit-8和Transwell实验评估细胞增殖和侵袭能力。

结果

研究发现，由SLC38A5介导的M2巨噬细胞向肿瘤细胞分泌谷氨酰胺是转移性OSCC病变中上调的关键mCCC通路。敲低SLC38A5显著抑制了OSCC细胞对M2巨噬细胞来源的谷氨酰胺的摄取，从而抑制了其增殖和侵袭能力。CNIH4被确定为介导OSCC细胞对M2巨噬细胞来源的谷氨酰胺反应的关键效应因子。从机制上看，CNIH4的转录激活是由转录因子FOXM1直接结合到其增强子位点驱动的。值得注意的是，M2巨噬细胞来源的谷氨酰胺以协调的方式增强了CNIH4增强子的活性并促进了FOXM1的招募。过表达CNIH4能够恢复因FOXM1敲低而受损的细胞增殖和侵袭能力，这一效应依赖于M2巨噬细胞来源的谷氨酰胺的摄取。

结论

在OSCC微环境中，肿瘤细胞通过SLC38A5吸收来自M2巨噬细胞的谷氨酰胺。这一过程增强了FOXM1与CNIH4增强子的结合，从而激活了CNIH4的表达，促进了OSCC细胞的增殖和侵袭。针对谷氨酰胺/SLC38A5/FOXM1/CNIH4轴进行干预可能为基于mCCC的精准治疗提供合理策略。