非常长的链状鞘脂通过调节少突胶质细胞的分化以及膜微结构的完整性，来控制大脑的髓鞘形成过程

《Journal of Translational Medicine》：Very long chain sphingolipids govern brain myelination by regulating oligodendrocyte differentiation and membrane microdomain integrity

细胞自主性CerS2缺失导致VLC鞘脂减少，破坏膜微域结构，影响MBP定位，引发严重脱髓鞘表型，提示CerS2-VLC鞘脂轴可作为脱髓鞘疾病治疗靶点。

　　

摘要

背景

髓鞘异常至今仍无有效的治疗方法，这是导致多种严重神经系统疾病（如多发性硬化症（MS）的根本原因。虽然脂质占髓鞘的约70%，但对于髓鞘形成至关重要的特定脂质以及脂质代谢与髓鞘组装之间的机制仍不明确，这阻碍了治疗手段的开发。

方法

我们生成了中枢神经系统特异性（cKO-nestin）和少突胶质细胞特异性（cKO-OL）的条件性敲除小鼠，这些小鼠缺乏Ceramide Synthase 2（CerS2）基因，该基因负责合成非常长链（VLC；C22–C24）的神经酰胺。我们采用多组学方法（结合脂质组学、蛋白质组学和高分辨率质谱成像（MSI）技术）来分析CerS2敲除后脂质和蛋白质的变化。通过行为测试、电子显微镜观察以及背根神经节（DRG）神经元与少突胶质细胞前体细胞（OPCs）共培养的体外髓鞘形成实验来评估其功能影响。

结果

CerS2敲除小鼠表现出严重的神经系统症状，包括抽搐、早死和严重的髓鞘形成障碍。脂质组学分析显示，VLC鞘脂显著减少，而较短链（C16–C18）的神经酰胺则相应增加——这种脂质谱型在多发性硬化症中具有临床相关性。质谱成像（MSI）证实，VLC鞘脂的丢失主要发生在受损的白质通路中。重要的是，野生型小鼠的脑脂质提取物能够在体外恢复少突胶质细胞的分化和髓鞘形成，而CerS2敲除小鼠的提取物则无法实现这一效果。从机制上看，VLC鞘脂的丢失破坏了膜微结构，使髓鞘碱性蛋白（MBP）从脂质筏中移位，从而影响正常的髓鞘形成过程。通过药物干扰这些微结构可以重现髓鞘形成的失败。

结论

我们的研究发现了一种新的病理机制：细胞自主性的CerS2丢失会阻碍少突胶质细胞的分化，导致VLC鞘脂的减少，进而破坏膜微结构并影响MBP的定位，最终导致髓鞘形成失败。这项研究将CerS2-VLC鞘脂轴视为治疗脱髓鞘疾病的潜在靶点。