《Molecular Brain》：Impairment of novelty-dependent hippocampal behavioural tagging in Septin5-deficient mice
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这篇文章发现，Septin-5（一种与22q11.2微缺失相关的GTP结合蛋白）并非海马依赖的空间和物体识别记忆所必需，但对新异环境诱导的“行为标记”（behavioural tagging）过程至关重要。在Septin5-/-小鼠中，5分钟弱训练后的物体记忆无法通过随后的新异环境探索转化为长期记忆。这表明Septin-5选择性地参与新异经验依赖的弱记忆巩固，可能通过类似突触标记的机制影响记忆持久性，为理解相关神经精神疾病的认知缺陷提供了新视角。
主要文本
Septin-5的功能与研究背景
Septin-5是一种GTP结合蛋白，参与突触囊泡胞吐（synaptic vesicle exocytosis），并且位于22q11.2微缺失区域，这是一个已知的精神分裂症和自闭症谱系障碍的遗传风险位点。先前的研究表明，Septin5缺陷（Septin5-/-）小鼠海马树突棘的超微结构保持完整，但在近期和远期的情境恐惧记忆（contextual fear memory）上表现出显著缺陷，而线索性恐惧记忆（cued fear memory）则得以保留。
本研究的目的与核心问题
基于这些发现，本研究旨在探究Septin-5对于海马依赖的基础空间和物体识别记忆形式是否是必需的，还是更选择性地参与新异经验依赖的记忆稳定过程。“行为标记”是“突触标记与捕获”框架在行为层面的类比，指的是弱的海马依赖学习，若在特定时间窗口内与新异经验配对，可以转化为长期记忆。
基础海马依赖性记忆表现正常
研究使用了一组同源基因的Septin5-/-小鼠，进行了一系列海马依赖性行为测试。结果显示：
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T迷宫（自发交替和强迫交替）：小鼠的总运动距离和各试次的正确反应百分比在基因型间无差异。
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Barnes迷宫：在训练期间，到达目标洞的距离和潜伏期，以及在训练后1天和1个月的探查测试中对目标位置的空间偏好，基因型间均无差异。
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物体位置记忆任务：对位于新位置的物体的偏好指数随时间变化的情况，基因型间也相当。
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新物体识别任务：5分钟短训练后的短期识别记忆（0.5小时后测试），基因型间无法区分。结合之前报告的15分钟强训练后的长期物体识别在Septin5-/-小鼠中同样保持完整，这些结果表明，尽管存在情境恐惧记忆缺陷，Septin-5对于广泛的海马依赖空间和物体识别记忆并非必需。-/-小鼠仅在行为标记范式中存在选择性缺陷。">
新颖性行为标记的选择性缺陷
接下来，研究探讨了Septin-5是否更选择性地参与新异经验依赖的行为标记。研究者采用了一个已确立的小鼠行为标记实验范式：5分钟物体训练 → 0.5小时间隔 → 10分钟新异环境探索 → 24小时间隔 → 5分钟测试。
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在5分钟短训练后0.5小时测试，两种基因型的小鼠都表现出了短期的物体记忆。
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单独的5分钟训练本身无法支持24小时的记忆保持，两种基因型的小鼠在24小时后均未表现出对新物体的显著偏好。
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关键发现：当5分钟训练之后30分钟进行新异环境探索时，野生型（Septin5+/+）小鼠表现出对新颖物体的明显偏好，其辨别指数（DI）显著高于0。然而，Septin5-/-小鼠的表现则与随机水平无异。与单独训练相比，这种新奇探索诱导的记忆巩固增强效应在野生型中显著存在，而在Septin5-/-小鼠中则未检测到。这支持了一个模型：Septin-5对于海马依赖性任务的基础表现并非必需，但对于本研究所测试的行为标记范式中的新异经验依赖性稳定过程似乎是必需的。
讨论与未来方向
结合之前关于Septin5删除选择性损害情境恐惧记忆的报道，这些发现反驳了其导致全局性编码或提取缺陷的观点，而是指向Septin-5在类似突触或行为标记过程中的更特异性作用。
由于Septin-5富集于突触前末梢，并通过与SNARE（可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体）机制相互作用来调节突触囊泡胞吐，一种合理的可能性是，Septin5的缺失改变了新异探索期间的突触前释放动力学和/或海马回路激活，从而未能充分启动通常支持弱记忆痕迹的新异依赖性稳定的神经调制级联反应。
在标记框架中，弱的海马依赖性学习被认为会设置一个瞬时的“标签”，这个标签可以在一个受限制的时间窗口内捕获由后续新异/显著性经验诱导的可塑性相关蛋白，这一过程由腹侧被盖区和蓝斑核向海马发出的神经调制输入所支持。未来的研究将量化新异探索行为，并测试增加新异暴露持续时间（例如30分钟）是否能补偿Septin5的缺失。此外，测试新异暴露是否能调节Septin5-/-小鼠中受损的其他海马依赖性记忆（如情境恐惧记忆）也很重要。
最近关于Septin-3的研究表明，在齿状回颗粒细胞树突棘中，L-LTP（长时程增强）诱导平滑内质网（sER）的募集，导致对突触输入的更大Ca2+反应，并且Septin3-/-小鼠在长期而非短期的空间和物体记忆上存在选择性缺陷。因此，Septin-5依赖的突触标记和Septin-3依赖的突触后sER重塑可能代表了由septin蛋白介导的、支持海马记忆持久性的两种不同机制。
方法
详细方法见补充材料。
