FASN介导的代谢重编程通过脂肪酸氧化依赖的氧化磷酸化作用，导致Sj?gren综合征患者CD4+ T细胞的过度激活

《Arthritis Research & Therapy》：FASN-mediated metabolic reprogramming drives CD4+ T cell hyperactivation in Sj?gren’s syndrome via fatty acid oxidation-dependent oxidative phosphorylation

Sj?gren综合征（SS）中CD4+ T细胞通过脂肪酸合成酶（FASN）介导的代谢重编程驱动过度激活和炎症，抑制FASN可改善代谢平衡并缓解小鼠模型中的炎症症状。

　　

摘要

背景

干燥综合征（Sj?gren’s syndrome, SS）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其中CD4⁺ T细胞起着关键作用。免疫代谢学的最新研究结果表明，代谢重编程参与了自身免疫疾病的发病机制。本研究探讨了脂肪酸合成酶（FASN）在干燥综合征患者CD4⁺ T细胞功能障碍中的作用。

方法

从干燥综合征患者和健康对照组中分离出外周血中的CD4⁺ T细胞。通过PCR、Western blot和免疫荧光技术检测FASN的表达情况。利用经FASN抑制剂奥利司他（orlistat）处理的小鼠和人类CD4⁺ T细胞，进行了功能性和代谢性分析，包括流式细胞术、Seahorse分析、转录组分析以及全局代谢组学（Q300）研究。此外，还使用油酸（OA）和棕榈油酸（PA）进行了修复实验，并在NOD/LtJ小鼠模型和实验性诱导的干燥综合征（ESS）小鼠模型中评估了其体内疗效。

结果

在干燥综合征患者的CD4⁺ T细胞以及活化的鼠T细胞中，FASN的表达显著上调，这一现象与疾病活动标志物相关。奥利司他介导的FASN抑制作用可抑制T细胞增殖和活化（CD25/CD69），并减弱糖酵解代谢，同时增强氧化磷酸化（OXPHOS），导致活性氧（ROS）水平升高和线粒体功能障碍。代谢组学分析显示，FASN抑制后油酸和棕榈油酸的水平降低。外源性油酸和棕榈油酸部分恢复了代谢平衡和T细胞活化标志物。在小鼠模型中，奥利司他减少了唾液腺中的淋巴细胞浸润、促炎细胞因子（IL-17/TNF-α）的产生，并改善了唾液分泌量。

结论

FASN在干燥综合征中驱动CD4⁺ T细胞过度活化及代谢重编程。其抑制作用使细胞代谢从糖酵解转向氧化磷酸化（OXPHOS），从而减轻炎症并在临床前模型中改善疾病症状。这些结果表明FASN可能是干燥综合征的潜在治疗靶点。