整合多组学分析揭示CXCL10介导的炎症反应以及TREM2阳性巨噬细胞与浆细胞的共存微环境是晚期类风湿性关节炎的典型特征

《Arthritis Research & Therapy》：Integrative multi-omics analysis reveals CXCL10-driven inflammation and TREM2?+?macrophage-plasma cell survival niche as hallmarks of late-stage rheumatoid arthritis

晚期类风湿关节炎滑膜中CXCL10驱动炎症微环境和TREM2+巨噬细胞-等离子细胞共生 niche 的形成机制及作为诊断标志物的研究

　　

摘要

背景

类风湿性关节炎（RA）的特点是持续的滑膜炎症，但区分疾病早期和晚期的分子机制尚未完全阐明。识别特定阶段的生物标志物和致病性细胞相互作用对于精准医学至关重要。

目的

全面描述早期与晚期RA滑膜的转录组特征和细胞组成，识别诊断生物标志物，并阐明导致疾病慢性化的关键致病性细胞-细胞相互作用。

方法

对51名RA患者（13例早期，38例晚期）的滑膜组织进行了组织病理学、免疫组化、批量RNA测序（n=19）和单细胞RNA测序（scRNA-seq，n=6；3例早期RA vs. 3例晚期RA）分析。采用机器学习算法（LASSO、SVM-RFE、随机森林）来识别诊断生物标志物。构建并验证了一个人工神经网络（ANN）模型。使用CellChat进行了细胞-细胞通信分析。

结果

组织病理学分析显示，晚期RA中巨噬细胞（CD68+）和浆细胞（CD138+）的浸润显著增加（P<0.05）。RNA测序鉴定出87个差异表达基因，其中干扰素刺激基因显著上调。集成机器学习方法确定了一个由三个基因组成的特征组合（CXCL10、ISG15、IFIH1）作为RA分期的有希望的候选标志物。这个三基因ANN模型表现出优异的诊断性能（AUC=0.922）。值得注意的是，CXCL10是其中最关键的成分，在该队列中显示出潜在的高分类准确性（AUC=0.767），并且在多变量分析中是唯一的独立预测因子（OR=7.271，P=0.022）。CXCL10的高表达与M1型巨噬细胞的浸润显著相关（r=0.446，P=0.005），并且富集在趋化因子和JAK-STAT通路中。scRNA-seq显示巨噬细胞是CXCL10的主要来源，其表达受到CD8+ T细胞通过IFN-γ-CXCL10-CXCR3轴的上游调控。关键的是，我们在晚期RA中发现了一个扩增的TREM2+巨噬细胞亚群，该亚群高度表达APRIL（TNFSF13），并与表达APRIL受体的浆细胞（BCMA+/TACI+）同步扩增。这种TREM2+巨噬细胞-浆细胞微环境可能代表了一个潜在的致病性通路，可能导致自身免疫的慢性化。

结论

晚期RA的特征似乎是由CXCL10驱动的炎症特征和一个扩增的TREM2+巨噬细胞-浆细胞生存微环境。CXCL10是一个有希望的疾病分期生物标志物，可能与病理机制有关。IFN-γ-CXCL10-CXCR3轴和APRIL-BCMA/TACI通路可能是难治性RA的潜在治疗靶点。