miR-125b-5P的抑制通过激活强直性脊柱炎患者外周血单核细胞（PBMCs）中的STAT3/HIF-1α通路，阻止了调节性T细胞（Treg）的分化

《Arthritis Research & Therapy》：The inhibition of miR-125b-5P prevented Treg differentiation through activating STAT3/HIF-1α pathway in PBMCs of ankylosing spondylitis

强直性脊柱炎（AS）患者外周血单核细胞中Treg细胞比例显著降低，FOXP3、IL-2和IL-10表达下调。研究发现miR-125b-5p通过直接结合STAT3 mRNA的3’-UTR抑制其表达，并增强Treg分化相关IL-10和TGF-β1分泌。同时，STAT3与NOX2相互作用，NOX2过表达可调节STAT3/HIF-1α通路影响Treg分化。这些机制为AS免疫治疗提供了新靶点。

　　

摘要

背景

强直性脊柱炎（AS）是一种影响脊柱和关节的慢性炎症性疾病。其发病机制源于遗传、环境和免疫因素之间的复杂相互作用。最近的研究强调了调节性T细胞（Tregs）在维持免疫稳态和抑制AS中的过度炎症中的作用。然而，调控AS中Treg细胞分化和功能的机制仍不甚清楚。

目的

本研究旨在阐明miR-125b-5p在调节AS患者Treg细胞分化和功能中的作用。

方法

分析了AS患者和健康对照组（HC）的外周血单核细胞（PBMCs），以探讨AS中Th17/Treg细胞失衡的机制。采用流式细胞术、定量实时PCR（qRT-PCR）、Western blot、双荧光素酶报告基因检测、酶联免疫吸附测定（ELISA）和共免疫沉淀（Co-IP）等技术来评估Treg细胞分化和功能相关关键分子的表达和调控作用。

结果

AS患者的PBMCs中Treg细胞比例显著降低，FOXP3、IL-2和IL-10的表达也相应减少。同时，我们发现STAT3在AS患者的PBMCs中表达异常；STAT3过表达会抑制FOXP3的表达，而STAT3敲低则能恢复其表达。在线数据库（ENCORT、miRWalk、TargetScan、miRTarBase、miRcode）预测STAT3 mRNA可能与miR-125b-5p相互作用，后者能够调控STAT3的表达。双荧光素酶报告基因检测进一步证实miR-125b-5p可以直接与STAT3 mRNA的3’-UTR区域结合，从而抑制其表达。有趣的是，AS患者的PBMCs中miR-125b-5p表达显著下调。miR-125b-5p的过表达通过抑制STAT3/HIF-1α通路增加了Treg细胞的频率，并增强了IL-10和TGF-β1的分泌。此外，我们还发现STAT3可以与NOX2蛋白相互作用，NOX2的过表达会调节STAT3/HIF-1α通路，进而影响Treg细胞的分化。

结论

miR-125b-5p通过调控AS患者中的STAT3表达来调节Treg细胞的分化和功能。此外，NOX2也通过STAT3/HIF-1α通路影响Treg细胞的分化。这些发现为AS的免疫调节治疗提供了新的潜在靶点。