CircKIAA1617通过USP14/PGRMC1介导的自噬作用以及内质网（ER）阳性乳腺癌中的脂质代谢重编程来促进干细胞的活性

《Molecular Cancer》：CircKIAA1617 promotes stemness via USP14/PGRMC1-mediated autophagy and lipid metabolism reprogramming in ER-positive breast cancer

乳腺癌雌激素受体阳性细胞中环RNA circKIAA1617通过调控USP14/PGRMC1轴介导自噬和脂代谢重编程促进增殖及干细胞特性，并可能作为诊断标志物。

　　

摘要

背景

乳腺癌（BC）是女性中最常见的肿瘤，其生长主要依赖于雌激素，但雌激素在乳腺癌中的作用机制尚未完全明了。环状RNA（circRNAs）是一种新型的调节性RNA，具有高度的进化保守性和稳定性。本研究旨在探讨circRNAs在雌激素受体阳性（ER-positive）乳腺癌中的作用和机制。

方法

通过高通量RNA测序在雌激素受体阳性的乳腺癌中鉴定出circKIAA1617基因。通过功能获得和缺失实验评估circKIAA1617在ER阳性乳腺癌细胞中的功能。利用染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶实验验证了雌激素对circKIAA1617表达的调控作用。进一步通过RNA pull-down实验、蛋白质组学分析和RNA免疫沉淀来确定circKIAA1617的下游靶点。

结果

circKIAA1617在ER阳性乳腺癌细胞和组织中的表达上调，表明预后较差。体外和体内实验表明，circKIAA1617通过诱导自噬作用增强了ER阳性乳腺癌细胞的增殖和干性。机制上，circKIAA1617被雌激素激活，并由EIF4A3催化环化。此外，circKIAA1617可作为支架，增强PGRMC1蛋白与USP14蛋白之间的相互作用，从而通过减少PGRMC1蛋白第105位赖氨酸处的K48连接多聚泛素化来提高其稳定性。另外，由circKIAA1617/USP14/PGRMC1轴激活的自噬作用进一步调节了ER阳性乳腺癌的脂质代谢重编程，这解释了该肿瘤的增殖、干性和自噬现象。

结论

我们的研究结果表明，circKIAA1617通过调节USP14/PGRMC1介导的自噬作用和脂质代谢重编程来促进乳腺癌细胞的增殖和干性，可能成为ER阳性乳腺癌的潜在诊断生物标志物。