氟西汀通过诱导细胞凋亡、抑制Src介导的侵袭性以及增强抗肿瘤免疫力来抑制三阴性乳腺癌的进展

《Molecular Medicine》：Fluoxetine suppresses triple-negative breast cancer progression by inducing apoptosis, inhibiting Src-mediated invasiveness, and enhancing anti-tumor immunity

三阴性乳腺癌（TNBC）治疗研究显示氟西汀具有显著抗肿瘤效果，通过诱导凋亡（外源Fas/FasL、Caspase-8及内源线粒体膜失稳、Caspase-9通路）抑制细胞增殖迁移侵袭，下调VEGF-A、MMP-2/9及Cyclin D1，阻断Src/JAK/NF-κB信号轴和上皮间质转化，同时增强CD8+ T细胞活性并减少肿瘤相关巨噬细胞、抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞。研究证实氟西汀可作为现有疗法联用的新辅助治疗手段，需进一步临床验证。

　　

摘要

背景与目的

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有侵袭性的亚型，缺乏ER、PR和HER2的表达，治疗选择有限且预后较差。最新研究表明抗抑郁药氟西汀可能具有抗肿瘤活性。本研究评估了氟西汀在TNBC中的治疗潜力及其作用机制。

方法

使用氟西汀处理MDA-MB-231人源TNBC细胞系和4T1小鼠TNBC细胞系。在体外检测了细胞存活率、凋亡、迁移、侵袭以及分子通路的变化。通过4T1原位小鼠模型评估了氟西汀的体内抗肿瘤效果、毒性和免疫调节作用。

结果

氟西汀以剂量和时间依赖的方式降低了TNBC细胞的存活率，通过外在（Fas/FasL、caspase-8）和内在（线粒体膜损伤、caspase-9）途径诱导细胞凋亡，并激活了caspase-3。它通过下调VEGF-A、MMP-2、MMP-9和Cyclin D1来抑制细胞的迁移和侵袭，同时抑制Src/JAK/NF-κB信号通路及上皮-间充质转化相关标志物。在体内实验中，氟西汀显著抑制了肿瘤生长，且无全身毒性；增强了caspase-3/8/9的活性，抑制了Src/JAK/NF-κB信号通路，并提高了细胞毒性T淋巴细胞的活性，同时减少了肿瘤相关的巨噬细胞、髓系来源的抑制细胞和调节性T细胞的数量。

结论与意义

氟西汀通过诱导细胞凋亡、抑制转移相关信号通路以及增强抗肿瘤免疫作用，对TNBC表现出强大的抗肿瘤效果。这些发现支持其作为现有TNBC治疗方案辅助治疗的潜力，值得进一步临床研究。