去氢考瑞达林（Dehydrocorydaline）治疗通过mTOR介导的STAT3-RORγt信号通路抑制系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）中的Th17细胞分化

《Molecular Medicine》：Dehydrocorydaline treatment suppresses Th17 differentiation via the mTOR-mediated STAT3-RORγt signaling in systemic lupus erythematosus

DHC通过抑制mTOR/STAT3/RORγt通路减轻SLE肾损伤，实验证实其可降低Th17细胞及IL-17A水平并改善肾功能。

　　

摘要

背景

近期研究表明，在系统性红斑狼疮（SLE）中，致病性Th17细胞在靶器官损伤过程中起着关键作用。因此，识别与Th17细胞相关的精准治疗靶点对于开发有效的治疗方法至关重要。

方法

利用综合网络药理学和分子对接技术，研究了新型生物碱化合物脱氢 Corydaline（DHC）在SLE中的潜在靶点。通过易患狼疮的小鼠模型进行体内实验，并通过致病性Th17细胞极化检测进行体外实验，评估了DHC的治疗效果。机制研究采用了转录分析、细胞热位移分析（CETSA）、微尺度热泳（MST）和染色质免疫沉淀-定量PCR（ChIP-qPCR）等方法。

结果

本研究表明DHC在SLE中具有治疗潜力。网络药理学分析确定了mTOR信号通路和Th17细胞极化为DHC的关键潜在靶点和作用途径。体内实验表明，DHC治疗可选择性降低Th17细胞的频率，抑制血清IL-17A水平，恢复肾小球滤过率（GFR），并减轻狼疮小鼠的肾损伤。分子对接、CETSA和MST的结果表明DHC与mTOR之间存在直接相互作用。体外实验发现，DHC在致病性Th17细胞分化过程中抑制了mTOR和STAT3的磷酸化。药理学激活mTOR可以逆转DHC对STAT3激活和Th17细胞分化的抑制作用。从机制上讲，DHC阻断了mTOR依赖的STAT3核转位以及Th17细胞极化过程中的Rorc转录。

结论

DHC通过抑制mTOR/STAT3/RORγt轴来减轻SLE中的肾损伤。这一发现为解决SLE中未满足的临床需求提供了一种新的治疗策略。

图形摘要