胰腺α细胞分泌胰高血糖素需要完整的微管-细胞骨架-初级纤毛轴结构

《Molecular Medicine》：Glucagon secretion by pancreatic alpha-cells requires an intact tubulin-cytoskeleton-primary cilium axis

胰高血糖素分泌调控机制研究：IDE通过影响微管和主细胞 cilium 介导葡萄糖水平与胰岛素信号通路间的交互作用。

　　

摘要

背景

高血糖是糖尿病的典型特征，由胰腺α细胞分泌胰高血糖素的失调引起。尽管葡萄糖感知和胰岛素信号传导是已知的调控机制，但控制胰高血糖素分泌的途径仍不清楚。最近的证据表明，胰岛素降解酶（IDE）通过一种未知的途径调节胰高血糖素的分泌。

方法

以IDE免疫沉淀蛋白组学数据为基础，我们旨在确定α-TC细胞模型中IDE下游的分子机制。我们对蛋白组学研究中发现的相关基因进行了敲低研究，并评估了其对胰高血糖素分泌的影响。使用共聚焦显微镜和STORM显微镜对α-TC细胞和小鼠胰腺中的初级纤毛进行了染色和检测。

结果

基于蛋白组学研究，我们重点关注IDE、微管骨架和初级纤毛之间的关系。虽然通过共聚焦显微镜和STORM显微镜未发现IDE位于α细胞的初级纤毛上，但其缺失会导致纤毛生成受损。与胰岛素受体蛋白水平降低一致，IDE缺陷的α细胞中胰岛素对胰高血糖素分泌的抑制作用减弱。两种纤毛功能障碍的细胞模型（ARL13B-KD和IFT88-KD）也表现出胰高血糖素分泌受损，以及胰岛素无法抑制α细胞中的胰高血糖素分泌。重要的是，在生理性胰高血糖素抑制条件下，IDE、微管、纤毛标记物（AcTubulin、ARL13B）和胰岛素受体的水平均有所下降。

结论

IDE在葡萄糖水平、微管和初级纤毛之间起着机械性的连接作用，调控α细胞中的胰高血糖素分泌。微管-初级纤毛轴的失调会导致胰高血糖素分泌受损。